Co je pozitivní karcinom plic EGFR?

Řízení pozitivního karcinomu plic

Co je mutace EGFR a proč je důležitá při rakovině plic? Jak je to testováno a jak je léčen? Kdo má obvykle mutaci EGFR a co to znamená, pokud jde o vaši prognózu?

Přehled

EGFR pozitivní rakovina plic se týká rakoviny plic, které pozitivně testují mutaci EGFR. EGFR znamená receptor epiteliálního růstového faktoru, protein, který je přítomen na povrchu jak rakovinných buněk rakoviny normální buňky, tak i buněk rakoviny plic.

EGFR mutace jsou nejčastější u lidí s adenokarcinomem plic (forma nemalobuněčného karcinomu plic) jsou častější u rakoviny plic u nekuřáků a jsou častější u žen než u mužů.

Mutace genu kódujícího EGFR je nejběžnější "aktivační" mutací mezi lidmi s rakovinou plic, což znamená, že jde o nejčastější genetickou změnu, pro kterou existují dostupné léčebné postupy, které se přímo zaměřují na buňky rakoviny plic. V posledních letech došlo k obrovskému pokroku v léčbě rakoviny plic s tímto konkrétním molekulárním profilem. Počínaje schválením přípravku Iressa (gefitinib) v roce 2003 - v době, kdy jsme ještě stále neměli dostatek informací o EGFR - téměř polovina nových léčiv schválených pro léčbu rakoviny plic od roku 2016 se zabývá tímto konkrétním molekulárním profilem.

Co je mutace EGFR?

Mutace EGFR se týká mutace (poškození) části DNA v buňce rakoviny plic, která nese "recept" pro tvorbu proteinů EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru).

Jádro každé z našich buněk obsahuje naši DNA, která je zase složena z genů. Tyto geny fungují jako vzor pro všechny bílkoviny produkované v našem těle. Jinými slovy, naše geny jsou jako slova v návodu k použití, který popisuje, jak budovat všechny složky našeho těla.

Některé z proteinů produkovaných pomocí těchto genetických instrukcí se podílejí na procesu regulace růstu a rozdělení buněk.

Když je gen, který nese pokyny k vytvoření EGFR, je poškozen - mutován - je překládán do abnormálních proteinů.

v tomto případě, abnormální receptory pro růst epitelu (EGFR). Tyto abnormální proteiny naopak provádějí "abnormální" funkci při regulaci růstu buňky. Existuje několik různých způsobů, kterými může být tento gen mutován (viz níže).

Co přesně je EGFR?

Naše buňky mají na povrchu mnoho antigenů (jedinečné bílkoviny). EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) je jedním z těchto proteinů, které se nacházejí na povrchu rakovinných buněk stejně jako v normálních buňkách. EGFR lze považovat za přepínač světla. Když růstové faktory (v tomto případě tyrozin kinázy) připojí k EGFR na vnější straně buňky, vede k tomu, že do jádra buňky je vyslán signál, který říká růst a rozdělení.

U některých nádorových buněk je tento protein nadměrně exprimován. Výsledek je obdobný tomu, že přepínač světla zůstává v poloze "zapnuto", čímž říká, že buňka pokračuje v růstu a rozděluje se, i když by jinak měla přestat. Tímto způsobem je mutace EGFR někdy označována jako "aktivační mutace".

Nyní máme k dispozici léky - inhibitory tyrosinkinázy, které specificky "zaměřují" tento protein na některé rakovinné buňky.

Tyto léky blokují signály, které se pohybují dovnitř buňky a růst buňky se zastaví.

Rizikové faktory a prevalence

EGFR mutace je přítomna u zhruba 15 procent lidí s rakovinou plic ve Spojených státech, i když se tento počet zvyšuje na 35 až 50 procent u lidí východoasijského původu.

To se nejčastěji vyskytuje u lidí s typem nemalobuněčného karcinomu plic nazývaného adenokarcinom plic. (Tyto rakoviny se také označují jako "non-skvamózní nemalobuněčný karcinom plic." V současné době přibližně 85 procent rakoviny plic je nemalobuněčných karcinomů plic, z nichž více než 50 procent tvoří adenokarcinomy plic.

EGFR mutace jsou:

• Více časté u žen než u mužů. (Existuje mnoho dalších rozdílů mezi rakovinou plic u žen a rakovinou plic u mužů )
• Nejčastější je u lidí s adenokarcinomem plic (ale lze nalézt u lidí s jinými podtypy nemalobuněčného karcinomu plic).
• Často se objevují u nikdy nekouřících nebo lidí, kteří kouřili jen lehce. (Nekuřácký člověk je definován jako člověk, který kouřil 100 nebo méně cigaret po celý život). Zatímco 15% rakoviny plic celkově vyjadřuje EGFR, rakoviny plic u nekuřáků mají mnohem větší pravděpodobnost, že budou mít tuto mutaci.
• Více časté u mladých dospělých s rakovinou plic. (Mutace EGFR se vyskytují u zhruba 50 procent rakoviny plic u mladých dospělých .)
• Jsou častější u Asiatů, zejména lidí z východoasijského dědictví.
• Méně časté u afroameričanů než bělochů.

Genetické testování

Nyní se doporučuje každý s nemalobuněčným karcinomem plic - zejména adenokarcinomem plic - má molekulární profil (testování genu) na svých nádorech, aby se podíval na přítomnost genetických abnormalit v buňkách rakoviny plic.

Může být matoucí, když se dozvíte o genetických mutacích ve vašich rakovinových buňkách se všemi hovory o genech a rakovině prsu. Na rozdíl od dědičných genových mutací, těch, které přenášíte od narození, mutace, které se objevují při molekulárním profilování, jsou získané genové mutace (somatické mutace.) Tyto mutace nejsou přítomné při narození, ale se objevují později v životě v procesu buňka se stává rakovinnou buňkou.

Rakovinné buňky mohou mít mnoho mutací, ale jen málo z nich je přímo zapojeno do rakovinového procesu. Tyto mutace vedou k produkci abnormálních proteinů, které vedou růst a vývoj rakovinných buněk. Tyto abnormální proteiny "řídí" růst a šíření rakoviny a jsou proto genetickými mutacemi zodpovědnými za jejich produkci nazývány "mutace řidičů". Některé, ale ne všechny "mutace řidičů" jsou také cílovými mutacemi "nebo" vyvolatelnými mutacemi ", které odkazují na skutečnost, že mohou být zaměřeny na drogu.

Odhaduje se, že mutace řidičů jsou přítomny u 60% lidí s adenokarcinomem plic a tento počet, stejně jako mutace řidičů u jiných forem rakoviny plic, se očekává, že poroste podle toho, jak se naše chápání biologie rakoviny zvyšuje. Mezi běžné mutace řidiče patří:

• Mutace EGFR
• Přeuspořádání ALK
• ROS1 přeuspořádání
• Zesilování MET
• KRAS mutace
• HER2 mutace

Pro některé z těchto abnormalit jsou nyní k dispozici cílené terapie. Tyto léky jsou cíleně zaměřeny na rakovinné buňky a často mají méně nežádoucích účinků než tradiční chemoterapeutické léky, které se zaměřují na všechny rychle rostoucí buňky.

Navíc jsou k dispozici klinické studie pro jiné typy mutací a genetických změn, stejně jako pro různé typy rakoviny plic. Obecně platí, že lidé většinou nemají více než jednu z těchto mutací. Například je nepravděpodobné (ale nemožné), aby někdo s mutací EGFR měl také ALK přeskupení nebo mutaci KRAS v buňkách rakoviny plic.

Diagnóza

Biopsie tkáně

Aby bylo možné provést genové testování, bude třeba získat vzorek vašeho nádoru. Většinou testování vyžaduje vzorek tkáně získaný během plicní biopsie . To může být prováděno biopsií jehly, během bronchoskopie nebo otevřenou plicní biopsií. Někdy se testuje na nádoru, který byl zcela odstraněn během operace rakoviny plic.

Tekutá biopsie

V červnu roku 2016 byl schválen nový tekutý test biopsie pro detekci mutací EGFR. Na rozdíl od invazivních biopsií tkáně lze toto vyšetření provést jednoduchým krevní test. V současné době jsou tyto testy stále považovány za pokusné a nejsou používány samostatně k vedení diagnózy a léčby rakoviny plic, ale nabízejí mnoho slibů. Doufáme, že tyto testy nabídnou možnost sledovat lidi s pozitivním karcinomem plic EGFR v reálném čase v budoucnu. V současné době se dozvídáme pouze o tom, že nádor je rezistentní vůči léčbě, která je zaměřena na EGFR, když neodpovídá (začíná růst nebo šířit) při vyšetření plic. Tekuté biopsie by poskytly lékařům příležitost dozvědět se, že nádor se stal odolným - a proto se změnil na účinnější terapii - dřív, než je nyní možné.

Genetické změny v rakovinných buňkách

Abychom lépe porozuměli molekulárnímu profilování a cíleným terapiím rakoviny plic, je užitečné definovat několik základních genetických principů. Existuje několik různých typů genetických změn, které se mohou vyskytnout v rakovinových buňkách. Tyto zahrnují:

• Mutace - mutace je změna sekvence DNA, která tvoří gen.
• Změny uspořádání - V přeuspořádáních je posloupnost DNA uspořádána.
• Translokace - Tyto změny nastávají, když část genu na jednom chromozomu je přesunuta do jiné oblasti DNA.
• Genová fúze - gen "fúze" nastává, když translokace spojuje dva geny, které obvykle nejsou společné.
• Amplifikace se týká produkce více kopií genu a je běžná v rakovinových buňkách.

Existují také různé typy mutací. Některé z nich, zjednodušeně, zahrnují:

• Bodové mutace - bodová mutace se týká mutace, ve které jedna báze nahrazuje jinou.
• Vymazání - Při výmazu se z genu ztratí nebo odstraní kus genetického materiálu
• Vložky - Do inzerce se k genu přidá kus genetického materiálu.

Typy

EGFR mutace neodkazuje na jednu genovou abnormalitu. Existuje spíše mnoho různých typů mutací EGFR, které se liší jak v typu mutace (jak je popsáno výše), tak i v místě mutace v genu. Jinými slovy, existuje mnoho způsobů, jak geneticky změnit genetický faktor EGFR

Mutace v EGFR se mohou vyskytovat na různých místech exonu 18 až 21. Nejběžnější mutace EGFR (přibližně 90 procent) jsou buď výmazy exonu 19 (chybějící genetický materiál) nebo bodové mutace exonu 21 L858. (Viz mutace T790, u kterých se často vyskytuje s rezistencí.)

Léčba

V současné době jsou k dispozici tři léky schválené FDA k léčbě EGFR pozitivního adenokarcinomu plic, stejně jako jeden pro karcinom skvamózních buněk a jeden pro karcinom plic s pozitivním EGFR. Tyto léky jsou označovány jako inhibitory tyrosinkinázy. Blokují aktivitu proteinu EGFR.

Schválené léky na adenokarcinom plic zahrnují:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Schválené léky pro mutace T790 zahrnují:

• Tagrisso (osimertinib)

Možná slyšíte, jak vaše onkologové mluví o "generacích" těchto léků. Tarceva je inhibitor EGFR první generace, Gilotrif je druhá generace a Tagrisso, inhibitor EGFR třetí generace.

Inhibitory EGFR pro plicní adenokarcinom

U tří léků, které jsou k dispozici v první řadě pro EGFR pozitivní adenokarcinom plic, jak se lékaři rozhodnou, který z těchto inhibitorů tyrosinkinázy může nejlépe fungovat pro vaši specifickou rakovinu?

Výběr konkrétního inhibitoru EGFR závisí převážně na vašem preferenci onkologa (a vaší lokalitě). Existují některé malé rozdíly. Iressa má pověst, že má nejmenší vedlejší účinky a může být považována za první volbu pro někoho s jinými hlavními léčebnými stavy nebo u starších osob. Na rozdíl od toho, Gilotrif může mít o něco větší nežádoucí účinky (zejména bolest v ústech), ale může mít také větší celkový přínos pro přežití. Gilotrif může také pracovat trochu lépe u lidí s vymazáním genu exonu 19. Existuje však mnoho dalších faktorů, které váš onkolog bude chtít zvážit s vaším konkrétním rakovinou.

EGFR a karcinom skvamózních buněk plic

Cesta EGFR může být také zaměřena na lidi s karcinomem dlaždicových buněk plic, kteří nemají mutace EGFR, ale jiným mechanismem.

Namísto mutace EGFR, která vede k této rakovině, růst je místo toho spojen s amplifikací EGFR . A namísto použití inhibitorů tyrosinkinázy k cílení na EGFR mutaci jsou anti-EGFR protilátky třídou použitých léků, které se vážou na EGFR na vnější straně buňky (u nádorů, které nemají mutaci EGFR) k přerušení signalizační dráhy.

Portrazza (necitumumab) byla schválena v roce 2015 spolu s chemoterapií u osob s pokročilým skvamózním karcinomem plic, kteří nebyli předtím léčeni. Portrazza je monoklonální protilátka (člověkem vytvořená protilátka), která blokuje aktivitu EGFR. Léčba protilátek proti EGFR protilátkám - jako jsou léky Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) - byly užívány s jinými druhy rakoviny.

Na rozdíl od léků používaných pro adenokarcinom, nad kterými jsou podávány perorálně, je přípravek Portrazza podáván intravenózně.

Odolnost vůči léčbě

Bohužel, ačkoli rakoviny plic mohou nejprve velmi dobře reagovat na inhibitory tyrosinkinázy, téměř časem se stávají odolnými. Množství času před vyvíjením rezistence se však může výrazně lišit. Zatímco střední doba mezi začátkem terapie a vývojem rezistence je 9 až 13 měsíců, tyto léky zůstávají pro některé lidi účinnými po mnoho let.

V současné době obvykle zjistíme, že nádor se stává odolný, když začne znovu růst nebo se rozšíří. Opakovaná biopsie, následovaná molekulárním profilováním, se v té době často dělá. Jak bylo uvedeno výše, doufáme, že tekuté biopsie se stanou způsobem, jak zjistit, kdy se nádor stává v budoucnu rezistentní.

Léčba rezistentního pozitivního karcinomu plic EGFR

Stejně jako existuje několik různých typů mutací EGFR, existuje několik mechanismů, kterými se rakoviny mohou stát odolné. Rakovinové buňky se vždy mění a často vyvíjejí mutace, které je činí odolnými vůči užívaným lékům.

U zhruba poloviny lidí se objevuje druhá mutace - výskyt exonu 20 nazvaný EGFR T790. Tato mutace ovlivňuje oblast EGFR, která se naváže na první a druhou řadu inhibitorů tyrosinkinázy (jako je Tarceva) a činí všechny tři léčivé přípravky výše (Tarceva, Gilotrif a Iressa) neúčinné. U pacientů s metastatickým pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s mutací EGFR T790 byla nyní schválena léčba Tagrisso nebo AZD9291 (osimertinib). Přesto, stejně jako rezistence se rozvíjí s léky první generace, získaná rezistence se může vyvinout také do inhibitorů tyrosinkinázy třetí generace. Doufejme, že léky budou i nadále vyvíjeny pro rezistentní nádory, takže mnoho lidí bude schopno žít s rakovinou plic jako formou chronických onemocnění - ne vyléčených, ale kontrolovaných těmito léky.

Odkaz na podprsenku v metastázách

Bohužel kvůli přítomnosti hematoencefalické bariéry - oblasti těsně upletených buněk, které vedou do kapilár v mozku - mnohé z těchto léků nejsou schopné zasáhnout rakovinné buňky, které se vydaly do mozku. Bariéra pro hematoencefalickou bariéru je navržena tak, aby omezovala schopnost toxinů vstoupit do mozku, ale bohužel často zabraňuje chemoterapii a cíleným terapiím, aby se dostaly do mozku. Vzhledem k tomu, že rakovina plic má tendenci šířit se do mozku, je to závažný problém u osob s rakovinou plic s metastázami mozku .

Jeden lék, který je v současnosti zkoumán v klinických studiích, byl AZD3759 navržen tak, aby pronikl přes hematoencefalickou bariéru, a doufá, že tento lék nebo jiné osoby, které jsou hodnoceny, mohou pomoci těm s pozitivním karcinomem plic s mutací EGFR, kteří mají také mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění .

Léčivé vedlejší účinky

Nejběžnějším vedlejším účinkem inhibitorů tyrosinkinázy, který je přítomen u zhruba 80 procent lidí, je kožní vyrážka. Méně často se může objevit i průjem.

Tarceva (erlotinib) kožní vyrážky (a vyrážky z jiných inhibitorů tyrosinkinázy) se podobají akné, které se vyskytují na obličeji, na hrudi a na zádech. Podle aspektu vyrážky, pokud nejsou přítomny žádné bílé hlavy, je použit topický kortikosteroidní krém (například hydrokortizonový krém). Pokud jsou přítomny bílé hlavy a vyrážka vypadá nakažená, používají se perorální antibiotika. Někdy bude potřeba snížit dávku léků.

Klinické testy

Jak bylo poznamenáno výše, obrovský pokrok byl dosažen jak při identifikaci genetických změn s rakovinou plic a cílených terapií k léčbě těchto změn. V současné době existuje mnoho klinických studií, které se zaměřují na jiné léky k léčbě pozitivního karcinomu plic mozku EGFR, stejně jako k léčbě jiných molekulárních změn v rakovinových buňkách.

Podle Národního onkologického institutu by lidé s rakovinou plic měli zvážit účast v klinických studiích. Mnohé léky, které se nyní používají, byly k dispozici pouze jako součást klinického hodnocení, jen krátce předtím. Několik organizací pro léčbu rakoviny plic pracovalo společně na vytvoření klinického hodnocení rakoviny plic odpovídající službě pro každého, kdo má rakovinu plic. Prostřednictvím této bezplatné služby mohou klinické lékaři přizpůsobit konkrétní rakovinu plic klinickým zkouškám, které se konají kdekoliv na světě.

Podpora a řešení

Pokud jste byli nedávno diagnostikováni s rakovinou plic, děláte jednu z nejlepších věcí, kterou můžete dělat - věnovat čas, abyste se dozvěděli o své rakovině. Zde je několik tipů, jak najít on-line informace o rakovině online, stejně jako některé z prvních kroků, které je třeba provést, když jste nově diagnostikováni .

Kromě učení o své rakovině se učení, jak se obhajovat pro sebe jako pacient s rakovinou, dělá pro mnohé rozdíl. Zatímco můžete být zvyklí na růžové stuhy než bílé stuhy rakoviny plic, rakovina plic podporuje komunitu , je silná a silnější. Mnoho lidí považuje za užitečné zapojit se do těchto podpůrných skupin a komunit nejen jako způsob, jak najít podporu od někoho, kdo "tam byl", ale jako způsob, jak se držet krok s nejnovějším výzkumem onemocnění.

Léčba - a naštěstí míra přežití - pro rakovinu plic se zlepšuje a existuje spousta naděje. Mezi lety 2011 a 2015 bylo schváleno více nových léčiv než 40 let před rokem 2015. Nicméně rakovina je maraton, nikoliv šprint. Pokud se potýkáte s rakovinou, oslovte svou rodinu a přátele a dovolte jim, aby vám pomohli. Udržování pozitivního postoje k rakovině je občas užitečné, ale ujistěte se, že máte několik blízkých přátel, se kterými můžete být zcela otevřeni a vyjadřovat své ne-tak pozitivní a vyděšené pocity. Pokud je to vaše milovaná osoba, která byla diagnostikována, podívejte se na tyto myšlenky o tom, co je opravdu ráda žít s rakovinou .

_Zdroje:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. a kol. Léčba první linie u pokročilého nemalobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic s pokročilým epidermálním růstovým faktorem (EGFR). Cochrane databáze systematická recenze . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. a kol. Úloha postavení kouření na přežití bez progrese pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic obsahujícími aktivaci mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), kteří dostávali inhibitor tyrosinkinázy EGFR první řady proti chemoterapii s platinovou dubletou: metaanalýza prospektivních randomizovaných studií . Onkolog . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. a R. Soo. Inhibitory tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru příští generace v nemalobuněčném karcinomu plic mRNA receptoru epidermálního růstového faktoru. Rakovina plic . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. a kol. Mezinárodní sdružení pro studium konsenzu v oblasti rakoviny plic s cílem optimalizovat léčbu nemalobuněčného karcinomu plic s pozitivní mutací proti EGFR: stav v roce 2016. Časopis hrudní onkologie . 2016 20. května (Epub před tiskem).}

_{Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Aktualizováno 18.06. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}