EML4-ALK v rakovině plic a roli krizotinibu
Pokud vám Váš lékař řekl, že máte přeměnu ALK nebo ALK-pozitivní rakovinu plic, můžete mít pocit, že jste v zemi, která mluví cizím jazykem bez tlumočníka. Co přesně je ALK, jak běžné je přeměna ALK a jak se léčí lidé s ALK-pozitivním karcinomem plic?
Definice mutace ALK
Převedení ALK je abnormální v genu, který se může vyskytnout v rakovinových buňkách, jako jsou buňky rakoviny plic.
Jako rychlá recenze jsou geny částí chromozomů v naší DNA, které kódují věci, jako je naše barva očí a barva vlasů. Jsou také modelem, který kóduje proteiny, které řídí procesy, které udržují tělo v chodu hladce - nebo způsobují rozdělení a růst buněk.
Rakovinové buňky jsou buňky, které prošly několika genetickými mutacemi - změnami v genech - v procesu, jak se stávají rakovinnými buňkami. Stejně jako lidé, každá rakovina je odlišná a nese různé mutace a genetické změny. Tyto mutované geny naopak kódují proteiny, které jsou abnormální a vykonávají abnormální funkce - jako je řízení růstu rakoviny.
V roce 2007 byla objevena mutace ALK mutace v genu nazvaném ALK (anaplastická lymfomová kinasa.) Aby byla přesnější, tato mutace je vlastně přeuspořádání genu - fúze dvou genů známých jako ALK a EML4 (echinoderm mikrotubule-associated protein 4.) Tento abnormální gen (fúzní gen) naopak kóduje abnormální protein nazývaný tyrozinkinasa (existuje mnoho typů tyrosinkináz.)
Tyrozin kinázy jsou enzymy (proteiny), které působí jako chemické poselství, vysílající signály do centra růstu buněk, které řeknou, že buňka se rozdělí a množí. Zjednodušeně, tyrozinkináza "řídí" nebo určuje růst rakoviny (mutace jako je fúzní gen EML4-ALK jsou známé jako "mutace řidičů").
Vzrušující část tohoto objevu spočívá v tom, že nyní mohou být některé typy rakoviny léčeny inhibitory tyrosinkinázy, léky, které blokují tyrosinkinázu (v tomto případě fúzní protein EML4-ALK) a inhibují růst rakoviny blokováním signálů, rozdělit. Tím, že v podstatě kontrolují "on-off" přepínač rakoviny, tyto léky zlepšily životy některých lidí žijících s rakovinou, kteří mají ALK mutace.
Někteří lidé jsou obeznámeni s jinou mutací, která se vyskytuje u některých lidí s nemalobuněčným karcinomem plic, která se nazývá mutace EGFR . Tato mutace také vede k tvorbě abnormálních tyrosinkinázových proteinů a EGFR inhibitor tyrosinkinázy Tarceva (erlotinib) prodloužil život mnoha lidí s rakovinou plic, kteří mají pro tuto mutaci pozitivní nádor.
Následující články dále mluví o roli mutací v rakovinových buňkách:
Co je ALK-pozitivní rakovina plic?
ALK pozitivní karcinom plic označuje lidi, kteří mají rakovinu plic, která pozitivně testuje mutaci ALK (fúzní gen EML4-ALK.) Tato mutace je přítomná u tří až pěti procent lidí s nemalobuněčným karcinomem plic . To může znít jako malé číslo na první pohled, ale vzhledem k velkému počtu osob s diagnózou rakoviny plic každý rok v USA (odhaduje se, že je v roce 2017 více než 200 000), je tento počet skutečně poměrně velký.
Jsou ALK přeskupení viděna pouze u rakoviny plic?
Tento fúzní gen EML4-ALK se také vyskytuje u některých lidí s neuroblastomem a anaplastickým velkým buněčným lymfomem .
Vyjasňující mutace u lidí s rakovinou
Zmatený a důležitý je třeba poznamenat, že fúzní gen EML4-ALK není dědičná mutace jako mutace BRCA1 a BRCA2 u některých lidí s rakovinou prsu (a některých dalších rakovin). Lidé, kteří mají rakovinu plic pozitivní pro EML4 -ALK fúzní gen se nenarodili s buňkami, které měly tuto mutaci a nezdědily tendenci mít tuto mutaci od svých rodičů. Místo toho je to získaná mutace, která se vyvíjí v některých rakovinových buňkách jako součást vývoje rakoviny.
Diagnóza
ALK mutace je diagnostikována pomocí molekulárního profilování vzorku nádoru. Při tomto testování je důležité, aby byla získána dostatečná zásoba tkáně buď z plicní biopsie nebo operace rakoviny plic. Vědci také zkoumají způsoby, jak zjistit, zda je přítomna ALK mutace před provedením genetického testování nebo zda by mohla nahradit genetické testování. Několik věcí, které naznačují, že ALK mutace může být přítomna, patří:
- Krevní test - test CEA (karcinomembryonický antigen) má tendenci být negativní u lidí s ALK mutací.
- Radiologie - V jedné studii se nádory pozitivní pro ALK objevily jako solidní a neměly něco, co se nazývá vzhled skleněného skla. Naproti tomu u 50% pacientů bez mutace byly provedeny radiologické studie se vzorkem mletého skla.
V tomto okamžiku zůstává molekulární profilování (genetické testování) nejlepším testem a je standardem péče.
Kdo pravděpodobně má mutaci ALK?
Typy mutací přítomných v rakovině plic se liší v závislosti na typu rakoviny plic . Fúzní geny EML4-ALK jsou zdaleka nejběžnější u lidí s typem nemalobuněčného karcinomu plic nazývaného adenokarcinom plic . To znamená, že ve vzácných případech byla ALK nalezena u lidí s karcinomem dlaždicových buněk plic (jiným typem nemalobuněčného karcinomu plic) a malobuněčného karcinomu plic .
Tam jsou také někteří lidé, kteří jsou více pravděpodobně mít ALK fúzní gen. Patří sem mladší pacienti, lidé, kteří nikdy nekouřili (nebo kouřili jen málo), ženy a ženy s východoasijskou etnikou . V nedávné studii bylo zjištěno, že pacienti mladší 40 let pozitivně testovali fúzní gen EML4-ALK téměř 50% času (na rozdíl od 3 až 5% lidí všech věkových skupin s rakovinou plic).
Kdo by měl být testován na mutaci ALK (reorganizace)?
Několik organizací spolupracovalo, aby vypracovalo pokyny pro to, kdo by měl být testován na mutaci ALK. Konsensus byl, že všichni pacienti s adenokarcinomem v pokročilém stádiu by měli být testováni na mutace ALK i EGFR bez ohledu na pohlaví, historii kouření, další rizikové faktory a rasu.
Jedním z omezení je, že některé nádory mají oblasti, které se zdají být různými typy rakoviny plic. Tkáň v jedné části biopsie může například vypadat jako adenokarcinom a tkáň v jiné části vzorku biopsie může vypadat jako malobuněčný karcinom plic.
Existují určité výjimky, které lékaři mohou provést v těchto pokynech. Například testování může být doporučeno pro někoho, kdo nikdy nekouřil, přestože se jejich typ rakoviny plic nezdá být adenokarcinomem. Tyto pokyny se pravděpodobně změní, jelikož se o těchto mutacích dozví více informací a objeví se další mutace a následná léčba se vyvinula.
Jak se léčí ALK pozitivní rakovina plic?
Přestože byly v roce 2007 objeveny změny v ALK v rakovině plic, léčba (nyní čtyři) pro osoby, které tuto mutaci mají (a také metastatický karcinom plic) již schválila FDA. Toto schválení FDA - jen 4 roky po objevení přesmyku - je vzrušující uprostřed pozadí léčby rakoviny plic, které v posledních několika desetiletích výrazně nezvýšilo přežití.
Začněme tím, že mluvíme o prvním schváleném léku a pak zmíníme další léky, které byly nyní schváleny pro pacienty s přeměnou ALK
Jak to funguje ? Léčba - Xalkori (kryzotinib) je inhibitorem tyrosinkinázy. V tomto případě se Xalkori váže na receptor tyrosinkinázy na povrchu buněk rakoviny plic a inhibuje abnormální ALK protein. Jednodušší způsob, jak to pochopit, je přemýšlet o receptoru tyrosinkinázy jako zámek a tyrosin kinázový protein (vyrobený abnormálním genem) jako klíč. Lidé s mutací ALK mají abnormální klíč. Když je klíč "vložen", signály jsou posílány do centra růstu, aby se buňky rozdělovaly bez zastavení. Léky jako Xalkori fungují tím, že zablokují klíčovou dírku - jako když naplníte klíčovou dírku na předních dveřích betonem. Vzhledem k tomu, že klíč (abnormální protein) není schopen vstoupit do zámku (vázat se na receptor), signál pro buňku se nerozdělí a nikdy nedosáhne řídicí stanice a buněčné dělení (růst nádoru) je zastaveno.
Jak dobře funguje? Studie zjistily, že léčba přípravkem Xalkori vede k mediánu přežití bez progrese po dobu 7 až 10 měsíců. Existuje zhruba 50 až 60% míra odpovědi na léčivo. To se nemusí zdát dramatická, zvláště ve srovnání s léčbou některých jiných typů rakoviny, ale je pozoruhodné, že lidé v těchto studiích již přijali a selhali předchozí chemoterapii a očekávaná míra odpovědi na další tradiční chemoterapii by byla pouze asi 10% přežití bez progrese přibližně 3 měsíce.
I když je míra odpovědí s přípravkem Xalkori lepší než u standardní chemoterapie, studie nezjistily, že přípravek Xalkori zvyšuje celkové přežití . Přestože je důležité přežití, je také důležité, aby byla kvalita života důležitá. Zpomalení progrese rakoviny pravděpodobně snižuje příznaky spojené s rakovinou a ve skutečnosti pacienti léčeni přípravkem Xalkori měli méně příznaků spojených s rakovinou plic (méně dechu , bolesti na hrudi a únavě.) Je také nepochybné, zda tato studie přesně vyhodnotila přežití, protože lidé v této studii měli možnost "překročit" a užívat druhou léčbu, pokud projevily příznaky. Více lidí zastavilo chemoterapii a přešlo na krizotinib než naopak.
Vzhledem k tomu, že přípravek Xalkori byl schválen, byly schváleny další léky k léčbě ALK-pozitivního karcinomu plic. Tyto zahrnují:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Navíc byla schválena nová léčivá látka k léčbě ALK-pozitivního karcinomu plic Alunbrig (brigatnib) 28. dubna 2017.
V současné době se předpokládá, že alectinib nabízí delší přežití bez progrese než krizotinib (25,7 měsíce vs. 10,4 měsíců) a má méně nežádoucích účinků. To znamená, že je důležité s vaším onkológem mluvit o tom, které z těchto léků bude pravděpodobně nejlépe pro vás.
Je důležité mít na paměti, že inhibitory tyrosinkinázy nejsou lékem na rakovinu plic , ale spíše něco, co umožňuje nádor "být udržován pod kontrolou", neboť lék na diabetes může kontrolovat onemocnění, ale nevyléčí ho. Předpokládá se, že v budoucnu může být rakovina plic, alespoň některé typy s určitými mutacemi, léčena stejně jako jiné chronické nemoci, jako je diabetes.
Odpor
Bohužel, přestože více než polovina lidí dobře reaguje na léčbu, odpor se téměř vždy vyvíjí v průběhu času a lék ztrácí účinnost. Pro lidi, kteří rozvíjejí odpor, jsou stále k dispozici možnosti. Společnost Elelectinib získala průlomové označení v roce 2013 pro osoby s pozitivním karcinomem plic ALK, které jsou rezistentní na kryzotinib. V březnu 2014 byla další léčba - Zykadia (ceritinib) - udělena průlomová léčba FDA. Počáteční míra odpovědi na Zykadii byla podobná jako u Xalkori. Kromě toho - mnoho lidí, kteří vyvinuli odpor vůči Xalkori, reagovalo na Zykadu. Nové léky jsou studovány v klinických studiích u lidí, kteří vyvinou rezistenci, a někteří vědci doufají, že v budoucnu mohou být pacienti léčen postupně s těmito léky, jak se vyvíjí rezistence.
Kromě toho se nádory často mění (vyvinou nové mutace) v průběhu času. Někdy může lék, který se zaměřuje na jinou léčitelnou mutaci (jako je EGFR), i když nádor nebyl původně pozitivní na mutaci EGFR. Doufáme, že v blízké budoucnosti budeme schopni léčit rakovinu plic - alespoň tento podtyp - podobně, jako s jinými chronickými nemocemi.
Který lék je nejlepší?
V současné době probíhají klinické studie, které se snaží zjistit více informací o tom, která ze čtyř dostupných léků funguje nejlépe. Existují důkazy, že novější léky (jak s přeměnou ALK, tak s jinými mutacemi) mohou lépe léčit metastázy do mozku. Vzhledem k přítomnosti hematoencefalické bariéry řada kapilár, které zabraňují vnikání mnoha toxinů (včetně chemoterapie a cílených terapií) do mozku, mnoho léků, které máme v současné době k dispozici k léčbě rakoviny plic, není účinné proti mozku metastázy. Pro ty, kteří mají pouze několik metastáz v mozku, nabízí stereotaktická mozková radioterapie (SBRT) nebo kybernetický nůž možnost léčby těchto případů, avšak ideálně v budoucnu budeme mít léky, které jim mohou lépe vyhovět.
Upozornění na doplňky vitaminu E
Vždycky varujeme lidi, aby užívali nějaké doplňky při léčbě rakoviny, aniž by nejprve porozprávěli svému onkologovi, a to je důležité u krizotinibu (a možná i u dalších cílených terapií). V roce 2018 bylo zjištěno, že složka vitaminu E, nazývaná a-tokoferol, by mohla významně zasahovat do léčby přípravkem krizotinib. Vitamin E (nebo alespoň tato složka) jak zmírnil aktivitu krizotinibu, tak také inhiboval úmrtí rakovinových buněk v důsledku krezotinibu. Zdálo se, že je to pravda pouze pro a-tokoferol, a ne jinou složku vitaminu E, jako je y-tokoferol. To znamená, že mnoho doplňků vitaminu E a dalších vitaminových doplňků, které obsahují vitamín E, často mají jako top-složku a-tokoferol.
Nežádoucí účinky léčby
Stejně jako u mnoha léčby rakoviny, léky jako Xalkori mají vedlejší účinky. Naštěstí mnoho z nich je mnohem mírnější než to, co lidé zažívají během tradiční chemoterapie. Mezi nejčastější příznaky, které lidé na Xalkori projevují, patří zrakové problémy, průjem, nevolnost, dušnost a abnormální testy jaterních funkcí. Vzácný, ale závažný nežádoucí účinek, který byl zaznamenán, je vývoj intersticiálního onemocnění plic, který může být smrtelný.
Budoucnost
ALK fúzní gen je jen jednou z mnoha mutací přítomných v buňkách rakoviny plic. Dá se očekávat, že vzhledem k tomu, že tyto léčebné postupy budou lépe pochopitelné, budou k dispozici nové cílené léčby, které nebudou pouze působit proti rezistenci, ale budou zaměřeny na jiné abnormality (mutace řidičů) v rakovinových buňkách. Co se týče krizotinibu, má se za to, že lék může také pomoci některým lidem, kteří nemají ALK fúzní gen, ale mají jiné abnormální tyrosin kinasové geny (jako např. ROS1 přeskupení ).
Závěrečné komentáře
Aby léky mohly být použity jako cílové mutace, jako je ALK, musí být lidé s rakovinou plic testovány na mutaci. Zatímco pokyny doporučují testování pro každého s pokročilým adenokarcinomem a použití této technologie se zvyšuje, stále existuje mnoho lidí, kterým se tento test nikdy nenabízí.
Existuje několik důvodů. Jedním z nich je, že se jedná o velmi rychle se měnící oblast medicíny a žádný lékař nemůže být na vrcholu každého nového zjištění. Klást otázky. Proveďte malý výzkum (nebo máte přítele nebo milovaného člověka, který vyšetří váš nádor.) Zvažte získání druhého názoru v centru rakoviny, které vidí velký počet pacientů s rakovinou plic.
- Jak si vybrat Centrum léčby rakoviny plic
- První kroky, když jste nově diagnostikováni s rakovinou plic
- Jak se obhajovat s rakovinou
Dalším problémem jsou náklady. Novější léky, které se zaměřují na abnormality v rakovinových buňkách, často přicházejí s prudkou cenou. Jsou však k dispozici možnosti. Pro ty, kteří nemají pojištění, existují vládní i soukromé programy, které mohou pomoci. Pro ty, kteří mají pojištění, mohou programy pomoci copay pomáhat snižovat náklady. V některých případech může být výrobce léčiv schopen dodávat léky za snížené ceny. A je důležité, že jako účastník klinického hodnocení jsou léky, stejně jako návštěvy úřadů, často poskytovány zdarma.
Jako poslední poznámku, bez ohledu na to, jak moc se učíte od svého lékaře, není nic jako slyšení od lidí, kteří tam skutečně byli, a obdrželi léčbu, kterou pravděpodobně obdržíte. Podívejte se na podpůrné skupiny pro lidi s rakovinou plic a zeptejte se, zda někdo jiný má mutaci ALK. Některé organizace, jako je LUNGevity, mají odpovídající službu (LUNGevity LifeLine), ve které se mohou dokonce shodovat s někým s rakovinou plic, který má podobný typ a fázi nádoru.
> Zdroje:
> Americká asociace pro výzkum rakoviny. Nové zjištění otevřených dveří pro racionální léčbu rakoviny plic Raketoplánové strategie. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Léčba ALK-pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic. Archivy patologie a laboratorní medicíny . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. a kol. Fúzní gen ALK / EML4 může být nalezen v čistém spinocelulárním karcinomu plic. Časopis hrudní onkologie . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. a kol. Mechanismy rezistence na krizotinib u pacientů s přeměněným nemalobuněčným karcinomem plic ALK. Klinický výzkum rakoviny . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekulární genetické testování plicních adenokarcinomů: praktický přístup k klinicky významným mutacím a translokacím. Journal of Clinical Patology . 2013 25. června (Epub před tiskem).
> Forde, P. a C. Rudin. Crizotinib v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Expertní stanovisko v oblasti farmakoterapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Rakovina plic a personalizovaná terapie: Výzva budoucnosti? . Věstník Národního institutu pro léčbu rakoviny . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. a kol. Mechanismy získané rezistence na krizotinib u ALK-reorganizovaných rakovin plic. Vědecká translační medicína . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. a kol. Dvě nové mutace ALK mediují získanou odolnost proti dalšímu generátoru inhibitoru ALK inhibitoru. Klinický výzkum rakoviny . Pubished OnlineFirst 16. září 2014.
Kim, S. a kol. Heterogenita genetických změn spojených se získanou rezistencí na krizotinib u ALK-reorganizovaného karcinomu plic. Časopis hrudní onkologie . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. a kol. Molekulární testovací směrnice pro výběr pacientů s karcinomem plic s ohledem na inhibitory EGFR a ALK tyrozinkinázy: Pokyny kolegia amerických patologů, Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic a Asociace molekulární patologie. Časopis molekulární diagnostiky . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. a kol. Vysoká prevalence genových abnormalit u mladých pacientů s rakovinou plic. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
Ou, S. a kol. Krizotinib pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic s přestavbou ALK: příběh o úspěchu v druhé dekádě molekulární cílené terapie v onkologii. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. a M. Krzakowski. Crizitinib při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Současná onkologie (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
Ren, S. a kol. Analýza mutací řidičů u ženských asijských pacientů s plicním adenokarcinomem. Buněčná biochemie a biofyziologie . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. a kol. Crizotinib versus chemoterapie v pokročilém ALK-pozitivním karcinomu plic. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-pozitivní rakovina plic rozvíjí rezistenci na krizotinib - nyní co? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. a kol. Hlavním prvkem vitaminu E je a-tokoferol, který inhibuje anti-tumorovou aktivitu krizotinibu proti buňkám transformovaným EML4-ALK. Evropský žurnál farmakologie . 2018 11. února (Epub před tiskem).