Porozumění rozložení genu ROS1 u rakoviny plic bez malých buněk
Ros1 přeuspořádání je abnormalita v chromozomu, která se může objevit v rakovinových buňkách, jako jsou buňky rakoviny plic. Chromozomy - a geny, které tvoří naše chromozomy - nesou kód pro věci, jako je barva našich očí. Oni také kódují (fungují jako plán) bílkovin, které regulují růst a rozdělení buněk. Když je jeden z těchto genů nebo chromozomů poškozen, mutován nebo upraven, kódují abnormální protein, který může následně provádět abnormální funkce, jako je řízení rakoviny.
Způsob myšlení o genu je představit si řadu dopisů, které vyslovují slova. Když se tyto dopisy zamíchají, slova se vyvracejí špatně. Pokud jsou geny na chromozomu uspořádány do odlišných vzorků, slova se také špatně vyskytují. Pokud uslyšíte frázi "translokace genu", znamená to jednoduše, že písmena genu ROS1 jsou abnormálně spojena s jiným genem, což opět způsobuje zmatek v tom, co písmena "kouzlo".
Změna uspořádání genu ROS1
Ne všechny genové mutace a přeskupení jsou stejné. Některý kód pro bílkoviny, které působí jako řidiči. Gene ROS1 kóduje protein, který působí jako řidič, je ten, který může spustit show, pokud jde o buněčný růst a rozdělení. Když je gen přeměněn, abnormální protein může způsobit abnormální růst a rozdělení buňky.
Tento protein je jedním z řady proteinů (enzymů) známých jako tyrosinkinázy. Tyto proteiny posílají signály do buňky růstového centra a nechávají ji vědět, kdy se mají rozdělit a množit.
ROS1 přestavby se dosud objevily pouze u lidí s nemalobuněčným karcinomem plic a u tohoto typu pouze u lidí s adenokarcinomem plic . To nebylo nalezeno u lidí, kteří mají mutace v EGFR nebo KRAS nebo ALK přeskupení.
Ve srovnání s jinými formami rakoviny plic, studie z roku 2015 zjistila, že:
- Střední věk lidí s přeorientací ROS1 byl 50,5. ( Průměrný věk rakoviny plic je obecně 72.)
- To bylo o něco více obyčejné u žen v tom 64.5 procenta byla žena. (Plicní onemocnění u mužů je o něco častější než u žen.)
- Vyšší procento - 67,7 procent - bylo nikdy nekuřáci. (Rakovina plic se určitě vyskytuje u nefajčíků, přičemž u žen, které nikdy nefajčí, je nejméně 20% rakoviny plic.)
- U lidí s plicním adenokarcinomem mělo 3,1 procenta přeuspořádání ROS1.
Zdá se, že pokud inhibitor tyrosinkinázy, který pracuje pro další přesun génov - rakovina plic s přeměnou ALK nebo ALK-pozitivním karcinomem plic, by se mělo zabránit účinkům abnormálních proteinů produkovaných přeskupeným genem ROS1? Vědci se pokusili o léky, které byly úspěšně použity u lidí s ALK-pozitivním karcinomem plic. Překvapivě pracovalo pro ROS1 pozitivní karcinom plic ještě silněji.
Diagnostické testování
Existuje několik způsobů, jak mohou být testovány lidé s rakovinou plic, aby zjistili, zda mají změnu ROS1. Test se provádí na vzorku tkáně z plicní biopsie nebo chirurgie rakoviny plic. Doufáme, že v budoucnu bude testování k dispozici prostřednictvím tekuté biopsie - test provedený na krvi, který lze získat jednoduchým odběrem krve.
Testovací metody zahrnují imunohistochemii a fluorescenci in situ hybridizaci (FISH). Studie probíhají k určení nejlepších metod testování.
Vzhledem k tomu, že lidé se změnami typu ROS1 nemají mutace KRAS a EGFR ani přestavby ALK (alespoň v testování nedávno provedené), testování se obvykle provádí u lidí, kteří jsou pro tyto mutace a přeuspořádání negativní. Možná slyšíte tuto skutečnost jako "trojitý negativní" nemalobuněčný rakovina plic, neměli byste být zaměňováni s trojitým negativním karcinomem prsu, který je zcela jiný. V jedné studii bylo zjištěno, že u pacientů, kteří negativně testovali KRAS a EGFR, bylo 25% pozitivních pro fúzní gen ALK nebo ROS1.
Předpokládá se, že někdo s nemalobuněčným karcinomem plic, zejména plicním adenokarcinomem, by měl mít genetické testování (molekulární profilování) provedené na plicních nádorech. Testování je zvláště důležité u mladých dospělých s rakovinou plic , kteří mají vysoký výskyt léčebných mutací a mohou dobře reagovat na jednu z léčiv v kategorii inhibitorů tyrosinkinázy. Navíc je velmi důležité, aby nekuřáci provedli testování, protože mezi nekuřáky je vysoký výskyt mutací a přeskupení.
ROS1 pozitivní rakovina plic
ROS1 pozitivní karcinom plic je nádor plic, který pozitivně testuje přeuspořádání genu ROS1, což je jedna ze známých mutací řidičů nalezených v rakovině plic. ROS1 pozitivní karcinom plic představuje pouze jedno procento až dvě procento rakoviny plic. Ale vzhledem k tomu, jak je běžný karcinom plic, stále představuje mnoho lidí s touto chorobou.
ROS1 byly nejdříve nalezeny v multiformním glioblastomu typu rakoviny mozku a také byly nalezeny v některých dalších rakovinách, včetně rakoviny vaječníků, kolorektálního karcinomu, rakoviny žaludku a cholangiokarcinomu.
Je důležité zdůraznit, že typ přeměny genů, o které mluvíme, je získaná genetická změna. Na rozdíl od některých genetických mutací a přeskupení, které se lidé narodí, z nichž některé mohou předurčit lidi k rakovině, není přenesení genu ROS1 od narození přítomno. Nemusíte se obávat, že vaše děti budou dědictví přestavovat.
Léčba
- Chirurgie - Pro osoby se stupněm I až stupeň IIIA může být operace rakoviny plic . Ne všechny nádory těchto stadií jsou operabilní, ale pokud jsou, operace může nabídnout šanci na vyléčení.
- Chemoterapie - vedle cílené léčby jsou některé chemoterapeutické látky také účinné u ROS1 pozitivních nádorů. ROS1 pozitivní rakovina plic se jeví jako zvláště citlivá na chemoterapeutický přípravek Alimta (pemetrexed) s více než 50% osob reagujících na tuto drogu v jedné studii.
- Cílené terapie - Xalkori (kryzotinib) je inhibitor tyrosinkinázy, který byl původně schválen pro ALK-pozitivní karcinom plic. Doporučuje se první řada - tedy před jakoukoliv další léčbou (i když mohou být užívána jiná léčiva současně), stejně jako u každého, kdo předtím léčil onemocnění. Tento lék byl schválen pro ALK-pozitivní rakovinu plic v roce 2013 a vytvořil vzrušení později, když fáze I klinických studií s lidmi s rakovinou plic ROS1 reagovala lépe na lék. V těchto klinických studiích byl počet osob, které reagovali na drogu, mezi 70 a 80 procenty. Léčba byla v dubnu roku 2015 označena za průlomovou léčbu pro léčbu ROS1 pozitivního karcinomu plic. Loratinib, pokud byl schválen pro ty, jejichž rakovina pokročila na přípravku Xalkori. Ignyta (entretinib) nemá tendenci působit u těch, u nichž Xalkori selhal, ale může být užitečné pro osoby s metastázami mozku.
- Klinické studie - Jiné léky, zvláště cílené terapie, jsou studovány v klinických studiích u lidí s ROS1 pozitivním karcinomem plic. Některé z nich zahrnují Zykadia (ceritinib), další lék podobný krizotinibu, který je schválen pro ALK-pozitivní karcinom plic. Jiné léky, které jsou zkoumány na karcinom plic pozitivní pro přeuspořádání ROS1, zahrnují Cometriq (kabozantinib) a další. Chcete-li se dozvědět více o klinických studiích týkajících se rakoviny plic, zvážit kontaktování služby volného klinického hodnocení dostupného všem pacientům s rakovinou plic.
Mozkové metastázy
ROS1 pozitivní plicní rakoviny se příliš rozšířily do mozku. Odhaduje se, že během prvních dvou let léčby se u 25 až 40 procent lidí s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic vyvinou mozkové metastázy.
Bohužel, Xalkori (cryzotinib) nefunguje velmi dobře pro metastázy mozku u lidí s ROS1 pozitivním karcinomem plic. Tento lék, tolik, nepřekročí hematoencefalickou bariéru velmi dobře. Krevní mozková bariéra je kontrolní systém specializovaných membrán, které zabraňují vnikání toxinů (stejně jako chemoterapeutických léků) do citlivého prostředí mozku.
Radiační léčba metastáz do mozku u lidí s rakovinou plic může pracovat poměrně dobře. A bylo zjištěno, že lidé s přeuspořádáním ROS1 mají nádory, které mohou být zvláště citlivé na tyto léčby. Záření může být dáno několika různými způsoby:
- Stereotaktická radioterapie - V tomto přístupu, který můžete slyšet nazývaný "cyberknife" nebo gama nožem, se ozařování dodává na lokalizovaná místa v mozku.
- Celá mozková radioterapie - S celou radiační terapií mozku je celý mozek ošetřen zářením.
Výběr mezi těmito dvěma způsoby léčby je oblastí debaty. Stereotaktická radioterapie - protože léčí pouze malou část mozku - má méně nežádoucích účinků. Přesto celá mozková radioterapie může snížit pravděpodobnost recidivujících metastáz v mozku - což je velmi časté u lidí, kteří už měli metastázy mozku.
V tomto rozhodnutí také hraje roli počet "spotů". Lidé, kteří mají až tři nebo čtyři metastázy - se lépe léčí stereotaktickou metodou než pacienti s více metastázami.
Odolnost vůči lékům
Většina lidí se nakonec stane rezistentní vůči Xalkori (kryzotinib) v důsledku nových získaných mutací. Nový léčivý přípravek v této kategorii, Cometriq (kabozantinib), se v počátečních studiích zdá velmi slibný. Zdá se, že je schopen překonat rezistenci těchto sekundárních mutací v časných studiích.
Upozornění týkající se vitamínu E a krizotinibu
Studie v letech 2017 a 2018 naznačují, že složka vitaminu E nazývaná a-tokoferol může výrazně snížit účinnost krizotinibu. Vzhledem k tomu, že většina doplňků vitaminu E a vitaminů obsahujících vitamín E jsou částečně nebo převážně a-tokoferol, je třeba se těmto doplněním vyvarovat, pokud to výslovně předepisuje váš onkolog.
Prognóza
ROS1 pozitivní rakoviny plic mají tendenci být agresivní a rostou a šíří poměrně rychle, ale také reagují téměř bezprecedentně na cílenou léčbu. Vzhledem k tomu, že léčba byla nedávno schválena, je těžké zjistit, jaká bude průměrná délka života člověka. Odpovědi, které jsme dosud viděli, jsou však povzbudivé.
V jedné studii byla průměrná doba, kterou Xalkori pracovala (doba, po níž přestala pracovat pro polovinu lidí, ale pokračovala v práci na druhé polovině), 17 měsíců; většina léčených lidí reagovala na tuto drogu.
Doufáme, že když se lidé stanou rezistentními vůči tomuto léku, budou k dispozici další, schváleny nebo v klinických studiích, které pak mohou nahradit léky, které přestaly fungovat. Jak bylo poznamenáno, existují náznaky, že tomu tak může být.
V blízké budoucnosti, snad, rakovina plic s těmito mutacemi a přeuspořádáním se bude lépe chovat jako chronické onemocnění, jako je například způsob léčby cukrovky. Dokonce i když rakovina ještě není léčitelná, doufejme, že bude kontrolovatelná.
Podpora a komunita
Byla shromážděna nádherná skupina lidí s ROS1 pozitivním karcinomem plic. ROS1Ders jsou připojeny k urychlení výzkumu léčby ROS1 pozitivních nádorů. Vzhledem k tomu, že se jedná o poměrně neobvyklý molekulární profil nádoru, mnoho komunitních onkologů není obeznámeno s nejnovějšími dostupnými výzkumnými a klinickými studiemi. Na svém webu mají odkazy na špičkových kliniků a výzkumníky, kteří studují ROS1 pozitivní karcinom plic v případě, že si lékař přeje poradit se s někým v srdci výzkumu. Globální iniciativa ROS1 je partnerství, které spojuje výzkumníky, pacienty, pečovatele a lékaře po celém světě, aby zlepšily výsledky pacienta a urychlily výzkum.
Slovo z
Nikdo by neměl projít rakovinou plic samotnou. Pokud vaše blízké byla diagnostikována s rakovinou plic, podívejte se na tyto myšlenky o tom, kdy váš milovaný má rakovinu plic .
Zapojit se do komunity pro rakovinu plic může být velmi užitečné, a to i pro ty, kteří obvykle shun skupiny. Vzhledem k tomu, že pozitivní karcinom plic ROS1 je poměrně neobvyklý, je nepravděpodobné, že ve vaší komunitě najdete mnoho lidí, kteří mají stejné fyzické a emocionální problémy, jaké jste.
V roce 2015 se na summitu LOPEVITY HOPE vytvořila skupina, která se skládá výlučně z lidí, kteří čelí ROS1 pozitivnímu karcinomu plic. Jedná se o vzrušující období pro lidi s rakovinou plic, protože pacienti pracují vedle sebe s lékaři nejenom proto, aby pochopili svou nemoc, ale také přispěli k výzkumu, který je ještě třeba udělat.
Zdroje:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. a kol. Foretinib je silným inhibitorem onkogenních fúzních proteinů ROS1. Sborník z Národní akademie věd Spojených států amerických . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. a kol. Nová mutace předního rozpouštědla rezistentní na krysotinib reagující na léčbu s kabozantinibem u pacienta s přerovnaným ROS1 karcinomem plic. Klinický výzkum rakoviny . 2015 16. prosince.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib překonává rezistenci na krizotinib u rakoviny pozitivní na fúzi ROS1. Klinický výzkum rakoviny . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. a R. Salgia. ROS1 reorganizované metastázy nemalobuněčného karcinomu plic reagují na nízkodávkovou radioterapii. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. a kol. Krizotinibová léčba pokročilého adenokarcinomu plic a přeuspořádání ROS1: výsledky ze skupiny EUROS1. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L a J. Neal. Personalizovaná genotypová terapie pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic. UpToDate. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. a kol. Krizotinib v ROS-1 přeorganizoval nemalobuněčný karcinom plic. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validace reorientace ROS1 jako terapeutického cíle u nemalobuněčného karcinomu plic. Journal of Clinical Oncology . 9. února 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. a kol. Hlavním prvkem vitaminu E je a-tokoferol, který inhibuje anti-tumorovou aktivitu krizotinibu proti buňkám transformovaným EML4-ALK. Evropský žurnál farmakologie . 2018 11. února (Epub před tiskem).