Kosti modifikující léky proti rakovině s kostními metastázami

Bisfosfonáty a denosumab pro kostní metastázy a adjuvantní terapii

Rakovina, která se rozšířila do kostí (kostní metastázy), je velmi častá a může způsobit velké množství bolesti a postižení v souvislosti s zlomeninami a dalšími komplikacemi. V uplynulých letech byly léky označované jako činidla modifikující kosti doporučeny pro mnoho rakovin při léčbě kostních metastáz, jakmile jsou diagnostikováni. V tomto nastavení tyto léky nejen snižují riziko zlomenin, ale mohou v některých případech zlepšit přežití.

Jako vedlejší přínos mají obě kategorie léčiv modifikující kosti protirakovinné vlastnosti. Co potřebujete vědět o léčivech, jako je Zometa a denosumab, pokud žijete s metastatickou rakovinou?

Kostní metastázy vs. rakovina kostí

Když lidé slyší o rakovině v kostech, může to být velmi matoucí. Většinu času, kdy lidé mluví o "rakovině kostí", se týkají kostních metastáz ; rakoviny, které začaly v jiné oblasti těla a rozšířily se do kostí. Zatímco tito lidé mohou používat termín "rakovina kostí", rakoviny, které se šíří do kostí, nejsou považovány za rakovinu kostí. Například rakovina prsu, která se rozšířila do kostí, není nazývána rakovinou kosti, ale spíše "rakovinou prsu metastazující kostí" nebo rakovinou prsu s kostními metastázami. Primární rakovina kostí je mnohem méně častá než kostní metastázy. Pod mikroskopem by rakovina kostí měla rakovinné kostní buňky. Na rozdíl od kostních metastáz jsou rakovinné buňky v kosti stejné tkáně jako původní rakovina; rakovinné buňky prsu v případě rakoviny prsu, rakovinné plicní buňky v kosti (s rakovinou plic) a tak dále.

U primární rakoviny kostí je v jedné kostě obvykle jeden nádor. U kostních metastáz se často vyskytují důkazy rakoviny v různých oblastech kosti nebo v několika různých kostech.

Rakoviny, které se mohou rozšiřovat na kosti

Existuje mnoho rakovin, které se mohou rozšířit na kost, nejběžnější jsou rakovina prsu, rakovina plic, rakovina prostaty a mnohočetný myelom.

Jiné rakoviny, které se mohou rozšířit na kost, zahrnují rakovinu ledvin, rakovinu žaludku, rakovinu močového měchýře, rakovinu dělohy, rakovinu štítné žlázy a kolorektální rakovinu.

Kostní metastázy se vyskytují u zhruba 70 procent žen s metastatickým karcinomem prsu (kosti jsou nejčastějším místem metastáz) a kostní metastázy z rakoviny prsu jsou pro tyto ženy (a pro muže) významnou příčinou bolesti a invalidity. Pro mnoho z těchto lidí jsou kostní metastázy prvním znamením, že rakovina se opakuje po letech nebo dokonce desetiletích remise. Některé hormonální léčby používané pro rakovinu prsu (jako jsou inhibitory aromatázy) mohou vést ke ztrátě kostní hmoty a dalšímu zkompilování tohoto problému. Nejběžnější kosti, na které se rakovina prsu šíří, jsou páteř, žebra, pánve a kosti horních končetin a paží.

Kostní metastázy z rakoviny plic jsou také běžné a postihují zhruba 30 až 40 procent lidí s pokročilým karcinomem plic. Kosti nejčastěji postižené jsou páteř, pánve a horní noha a ramenní kosti. Rakovina plic je poměrně jedinečná v tom, že kosti v rukou a nohou se mohou objevit v metastázách. U lidí s kostními metastázami pocházejícími z rakoviny plic se u 22 až 59 procent vyskytne "událost související s kostrou", jako je zlomenina.

Kostní metastázy jsou také časté u pokročilého karcinomu prostaty . Stejně jako u žen s rakovinou prsu může hormonální léčba s depresivní terapií androgenu také oslabit kosti. Čtyři z pěti mužů s metastazující rakovinou prostaty budou mít metastázy kosti. Společným místem metastáz jsou boky, páteř a pánevní kosti.

Kostní metastázy z mnohočetného myelomu jsou také běžné. Na rentgenovém snímku se kosti dostávají na mýtinu. Když mnohočetný myelom napadá kosti, rakovinné buňky inhibují buňky tvořící kost (osteoblasty) a stimulují kostní buňky, které rozkládají kostní tkáň (osteoklasty). Mnohočetný myelom se obvykle vyskytuje ve větších kostech, jako je páteř, lebka, pánve, žebra a větší kosti nohou.

Typy kostních metastáz

Existují dva primární typy kostních metastáz: osteolytické a osteoblastické. Při osteolytických metastázách nádor způsobuje rozpad (lýzu) kosti. Osteolytické metastázy jsou pozorovány u mnohočetného myelomu, stejně jako u solidních nádorů, jako je rakovina prsu. Osteoblastické metastázy vedou ke zvýšení kostní produkce a jsou nejčastěji pozorovány při rakovině prostaty. Většina karcinomů má oba typy kostních metastáz, i když 80 až 85 procent metastáz s rakovinou prsu je osteolytické. Zlomeniny se pravděpodobně vyskytují u kostí s osteolytickými metastázami než u osteoblastických metastáz.

Komplikace z kostních metastáz

Kostní metastázy mohou výrazně snížit kvalitu vašeho života rakovinou, přesto novější léčba dělá rozdíl pro mnoho lidí. Nejen že kostní metastázy znamenají, že rakovina se rozšířila a již není léčitelná, ale může vést k několika komplikacím.

Bolest z kostních metastáz může být velmi závažná a často vyžaduje léčbu narkotikovými léky proti bolesti spolu s protizánětlivými léky.

Kostní metastázy také zvyšují pravděpodobnost zlomeniny v oblastech kosti, které jsou oslabeny nádorem. Pokud se zlomenina objevuje u kostí s metastatickou rakovinou, označuje se jako patologická zlomenina. Patologické zlomeniny se mohou objevit při velmi mírném zranění. Kromě předispozic k zlomeninám mohou kostní metastázy ztěžovat rozpad zlomenin kostí.

Pokud do dolní části páteře dojde k metastázám, může dojít k nouzovému stavu nazývanému komprese míchy. Rakovina na obratlích může způsobit kolaps a stlačení nervů cestujících z míchy do dolní poloviny těla. Symptomy zahrnují bolest zad, která vyzařuje dolní část nohy, slabost a znecitlivění nohou a ztrátu střev a / nebo kontroly močového měchýře. Emergentní léčba radiací nebo chirurgickým zákrokem může stabilizovat páteř, aby se zabránilo trvalé invaliditě.

Hyperkalcémie malignity nebo vysoká hladina vápníku v krvi se může vyskytnout v důsledku uvolňování vápníku ze zničených částí kosti do krevního řečiště. Předpokládá se, že 10 až 15 procent lidí s pokročilým nádorovým onemocněním bude trpět tímto onemocněním (což má kromě kostních metastáz i jiné příčiny).

Ztráta mobility z důvodu zlomenin nejenže snižuje kvalitu života, ale může vás ohrozit dalšími problémy. Riziko vzniku krevních sraženin u lidí s rakovinou je již zvýšeno a nehybnost zvyšuje riziko vzniku trombóz hlubokých žil nebo plicních embolií

Léčba kostních metastáz

V současné době existuje mnoho různých možností pro léčbu kostních metastáz. Některé z obecných léčebných postupů používaných pro metastatickou rakovinu mohou také snížit kostní metastázy. Tato léčba může zahrnovat chemoterapii , cílené terapie, monoklonální protilátky a imunoterapeutické léky. Existují také léčebné postupy, které řeší specificky kostní metastázy. Tyto zahrnují:

• Radiační terapie: Radiační terapie je lokální terapie a může významně snížit jak bolesti, tak i pravděpodobnost výskytu zlomeniny.
• Radiofarmaceutika: Radiofarmaka jsou léčiva, u kterých je částice záření připojena k jiné chemické látce, která může být potom injikována do krevního oběhu. Příklady zahrnují Stroncium-89 a Radium-223. Vzhledem k tomu, že tyto částice záření jsou vedeny přes krevní oběh do všech kostí v těle, mohou být obzvláště účinné u lidí s mnoha nebo rozšířenými metastázami.
• Chirurgie: může být zapotřebí chirurgie k stabilizaci zlomeniny nebo ke stabilizaci poškozených kostí, aby nedošlo k zlomenině.
• Stereotaktická tělní radioterapie (SBRT) a terapie protonovým paprskem : U jedné nebo jen několika metastáz (oligometastatické onemocnění) může být eradikace metastáz léčbou, jako je stereotaktická radioterapie nebo protonová terapie, prováděna léčebným pokusem, ale je to velmi méně časté.
• Kostní modifikující činidla: Tyto jsou popsány níže.

Léky na kostní metastázy (kostní modifikátory)

Existují dvě primární třídy léčiv používaných k léčbě kostních metastáz. Patří sem bisfosfáty (jako je Zometa) a denosumab. Kosti-modifikující činidla se doporučují každému, kdo má rakovinu prsu metastázující kostí, a často se používá s jinými solidními nádory (jako je rakovina plic). Jiná léčení (jako je radiační terapie) jsou obvykle potřeba spolu s léky k potlačení bolesti.

Kosmické modifikátory mohou lidem s rakovinou pomoci několika způsoby.

• Mohou posílit kosti postižené metastázami, aby snížily jak bolesti, tak riziko zlomenin
• Mnoho z léčby užívané pro rakovinu prsu a rakovinu prostaty může zvýšit riziko osteoporózy a společně s kostními metastázami předurčují lidi k zlomeninám. To je zvláště důležité, protože lidé nyní žijí s rakovinou déle.
• Vzhledem k jejich účinkům na mikroprostředí kostí mohou činidla modifikující kosti snižovat riziko vzniku kostních metastáz na prvním místě (s rakovinou prsu a případně rakovinou prostaty). Riziko kostních metastáz bylo sníženo až o třetinu, zatímco míra úmrtnosti klesla o jednu šestinu.
• V nedávných studiích zaměřených na kostní modifikátory s rakovinou plic se zdá, že tyto léky mohou zlepšit jak průběh bez progrese, tak celkové přežití.

Bisfosfonáty (Zometa)

Bisfosfonáty jsou léky, které byly nejprve použity k léčbě osteoporózy a později se ukázaly, že pomáhají s kostními metastázami. Při použití na rakoviny, které se rozšířily do kostí, mohou dělat dvojí povinnost. Nejen, že mohou snížit kostní ztráty, ale mají také protirakovinové účinky. Pracují tím, že potlačují rozpad kosti, aby se zlepšila hustota kostí.

Mezi nejčastěji používané bisfosfonáty pro kostní metastázy patří:

• Zometa (kyselina zoledronová): Zometa je intravenózní lék používaný pro kostní metastázy z mnoha různých typů rakoviny.
• Aredia (pamidronát) : Aredia je intravenózní bisfosfonát. Je schválen pro rakovinu prsu a mnohočetný myelom.

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Zometa a Aredia jsou mírné chřipce podobné syndromy během prvních dnů po infuzi. Jiné méně časté nežádoucí účinky bisfosfonátů podávaných intravenózně mohou zahrnovat poškození ledvin, nízké hladiny vápníku, bolesti svalů, kloubů a / nebo kostí (které mohou vzniknout kdykoli po léčbě), neobvyklé zlomeniny stehenní kosti a fibrilace síní. Bisfosfonáty se nedoporučují u lidí s onemocněním ledvin.

Méně časté, ale závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku Zometa (a jiných bisfosfonátů) je osteonekróza čelisti. Tento stav je charakterizován progresivním rozpadem v oblasti kosti buď v mandibuli nebo v horní čelisti a může být náročný. Není přesně známo, jak často se tento stav vyskytuje, ale riziko zhruba 2% bylo zjištěno u žen, které byly léčeny přípravkem Zometa jako adjuvantní terapii pro rakovinu prsu v počátečním stadiu. Osteonekróza se může vyskytnout u všech léčivých přípravků v kategorii bisfosfonátů, ale 94% případů se objevuje u intravenózních léčiv bisfosfonáty a při orálních lécích je velmi neobvyklé.

Osteonekróza čelisti je pravděpodobnější, pokud lidé trpí onemocněním dásní, mají špatnou zubní hygienu nebo podstoupí zubní procedury, jako je extrakce zubů. Existují určité důkazy, že každé tři měsíce plánování zubního vyšetření a používání preventivních antibiotik pro postupy, jako je extrakce zubů, může snížit riziko. Možnosti léčby zahrnují kombinaci operace, oplachování, antibiotik a hyperbarické léčby kyslíkem.

Bisfosfonáty jsou také schváleny pro postmenopauzální ženy s rakovinou prsu v počátečním stadiu. V klinických studiích bylo zjištěno, že Zometa snižuje riziko vývoje kostních metastáz o jednu třetinu a riziko úmrtí o jednu šestinu.

Denosumab (Xgeva a Prolia)

Xgeva a Prolia (denosumab) je monoklonální protilátka (umělá protilátka), která může snižovat komplikace (jako jsou zlomeniny) spojené s kostními metastázami. Existují dvě formulace tohoto léčiva, které mají poněkud odlišné náznaky rakoviny. Jsou podávány injekčně každé čtyři týdny.

Denosumab působí vazbou a inaktivací receptoru na proteinu (RANKL), který reguluje remodelaci kostí. Existují dva hlavní typy buněk v kostech: osteoblasty, které způsobují růst kostí, a osteoklasty, které rozkládají kosti. Denosumab inhibuje osteoklasty a zvyšuje hustotu kostí.

V přehledu studií z roku 2016 byl denosumab hodnocen ve třech samostatných klinických studiích, které se zabývaly jeho úlohou v rakovině prsu, rakovinou prostaty a ve třetí studii s lidmi, kteří měli mnohočetný myelom nebo solidní nádory jiné než rakovina prsu nebo prostaty. U rakoviny prsu a rakoviny prostaty byl denosumab lepší než přípravek Zometa při snižování rizika zlomenin spojených s kostními metastázami. U mnohočetného myelomu a dalších pevných nádorů (takový denosumab byl zhruba ekvivalentní účinnosti přípravku Zometa.

S rakovinou plic, studie z roku 2015 zjistila, že denosumab ve srovnání s přípravkem Zometa snižuje riziko výskytu zlomeniny o 17 procent. Zdá se také, že zpomaluje vývoj kostních metastáz, snižuje růst kostních nádorů a zlepšuje dobu přežití o něco málo přes měsíc.

Rovněž bylo zjištěno, že denosumab snižuje riziko osteoporózy související s léčbou u rakoviny prsu a rakoviny prostaty (související s užíváním inhibitorů aromatázy u karcinomu prsu a deprivační terapie androgenu u karcinomu prostaty),

Nežádoucí účinky denosumabu jsou podobné bisfosfonátům, ale tyto léky pravděpodobně vedou k nízké hladině vápníku s dlouhodobým užíváním. Z tohoto důvodu se často doporučuje užívání doplňku vápníku a vitaminu D. Na rozdíl od bisfosfonátů může být denosumab užíván u lidí s poruchou funkce ledvin. Stejně jako u bisfosfonátů existuje malé riziko osteonekrózy čelisti těmito léky.

Pokyny pro kostní modifikátory s kostními metastázami

Studie o činidlech modifikujících kosti vedly k zavedení směrnic pro některé druhy rakoviny.

U metastazujícího karcinomu prsu s kostními metastázemi doporučuje agentura American Society of Clinical Oncology z roku 2017, aby ženy byly léčeny jedním z následujících léků, jakmile byly zjištěny kostní metastázy:

• Xgeva nebo Prolia 120 mg podkožně každé 4 týdny
• Aredia 90 mg IV každé 3 až 4 týdny
• Zometa 4 mg IV každých 12 týdnů nebo každé 3 až 4 týdny

U karcinomu prostaty doporučila směrnice o klinické praxi z roku 2017 také, aby se v době diagnostiky kostních metastáz začaly působit agens modifikující kosti. Možnosti zahrnují buď:

• Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg podkožně každé 4 týdny
• Zometa 4 mg IV každých 12 týdnů nebo každé 3 až 4 týdny

Všechny ostatní pevné tumory s kostními metastázami mohou být léčeny jedním z následujících způsobů:

• Zometa 4 mg IV každé 3 až 4 týdny
• Denosumab 120 mg podkožně každé 4 týdny

Před zahájením léčby

Před zahájením léčby buď denosumabem nebo bisfosfonáty se doporučuje, aby lidé měli důkladnou zubní zkoušku, která by měla být důkazem onemocnění dásní, a že před zahájením užívání těchto léků by měla být provedena jakákoli potřebná zubní práce.

Bottom Line na kosti-modifikující léky pro kostní metastázy od pevných nádorů

Kostní metastázy jsou pro mnoho lidí s metastatickou rakovinou náročné a mohou snížit kvalitu života a přežití. Kostní modifikátory jsou relativně nový přístup a jsou nyní doporučovány na začátku po diagnostice kostních metastáz u mnoha rakovin.

Bifosfonáty, jako jsou Aredia a Zometa, mohou snížit riziko zlomenin a následně příčinu bolesti a nehybnosti. Denusomab je účinný také při snižování zlomenin a může být poněkud lepší než bisfosfonáty pro rakovinu prsu a prostaty. Obě třídy léčiv nesou neobvyklé riziko osteonekrózy čelisti a před zahájením léčby se doporučuje pečlivá zubní vyšetření, která vyhledává známky onemocnění dásní.

Vedle snížení rizika zlomenin mohou tyto léky pomoci napravit ztráty kostní hmoty způsobené hormonálními terapiemi používanými pro rakovinu prsu a prostaty. Zdá se, že oba IV bisfosfonáty a denosumab mají významnou protinádorovou aktivitu a zvyšují přínosy pro osoby, které se rozhodnou užívat tyto léky. Ve skutečnosti, kromě lidí s metastazujícím karcinomem prsu, se Zometa nyní doporučuje pro rakovinu prsu v ranném stádiu jako adjuvantní léčbu, aby se snížila pravděpodobnost, že se rakovina prsu rozšíří na kosti.

> Zdroje:

> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. a O. Zolk. Intervence pro léčbu osteonekrózy čelisti spojené s léčbou. Cochrane databáze systematická recenze . 2017. 10: CD012432.

> Coleman, R. Vliv kostně-cílených léčiv na kostní morbiditu a přežití u rakoviny prsu. Oncologie (Williston Park) . 2016, 30 (8): 695-702.

> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. a kol. Použití adjuvantních bisfosfonátů a jiných kostních modifikátorů při rakovině prsu: CancerCare Ontario a Americká společnost pro klinickou onkologii. Journal of Clinical Oncology . 2017. 35 (18): 2062-2081.

> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. a kol. SEOM klinické směrnice pro kostní metastázy z pevných nádorů (2016). Klinická a translační onkologie . 2016. 18 (12): 1243-1253.

> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. a K. Altundaq. Komplexní přehled denosumabu pro kostní metastázu u pacientů s tuhými nádory. Současný lékařský výzkum a stanovisko . 2016. 32 (1): 133-45.