Imunoterapie 101: Co to je a jak to funguje

Jak imunoterapie může pomoci našim imunitním systémům bojovat proti rakovině

Pokud se cítíte zmatené, jak imunoterapie funguje na léčbu rakoviny, existuje dobrý důvod. Imunoterapie není jen jedním typem léčby; spíše existuje několik různých druhů léčby, které spadají do tohoto okruhu. Obvyklá je, že tato léčba buď používá imunitní systém, nebo zásady imunitní odpovědi, aby bojoval proti rakovině.

Jinými slovy, tato léčba, označovaná jako biologická terapie, se používá buď k úpravě imunitního systému těla nebo k užívání látek vytvořených imunitním systémem pro boj s rakovinou.

Proč je imunoterapie tak vzrušující?

Pokud jste nedávno četli noviny, pravděpodobně jste při popisování imunoterapie pravděpodobně viděli titulky s dramatickými zprávami, jako je "lék je blízko". Je to něco, co se stane vzrušené, nebo je to jen víc mediální humbuk?

Zatímco se právě začínáme o těchto léčeních dozvědět a rozhodně nepracují pro všechny typy rakoviny, je oblast imunoterapie opravdu nadšení. Ve skutečnosti byla imunoterapie nazvána klinickým rakovinovým pokrokem v roce 2016 Americkou společností pro klinickou onkologii. Pro ty, kteří žijí s rakovinou, je tato oblast spolu s pokroky v léčbě, jako jsou cílené terapie, důvodem k pocitu naděje - nejen pro budoucnost, ale i dnes.

Na rozdíl od mnoha pokroků v onkologii, které se opírají o dřívější léčbu, je imunoterapie většinou zcela nový způsob léčby rakoviny (nešpecifické imunomodulátory, jako je interferon, byly kolem několika desetiletí). Ve srovnání s řadou dalších způsobů léčby:

Historie imunoterapie

Koncept imunoterapie je již dlouhou dobu. Před sto lety byl lékař známý jako William Coley poznamenal, že někteří pacienti, když byli infikováni bakterií, se zdáli, že bojují proti jejich rakovině. Další lékař, jménem Steven Rosenberg, je připisován otázkami ohledně jiného fenoménu s rakovinou. Ve vzácných případech může rakovina prostě odejít bez léčby. Tato spontánní remise nebo regrese rakoviny byla zdokumentována, i když je to velmi vzácný výskyt.

Dr. Rosenbergova teorie spočívala v tom, že jeho imunitní systém pacienta napadl a vyčistil rakovinu.

Teorie za imunoterapií

Teorie imunoterapie spočívá v tom, že naše imunitní systém již ví, jak bojovat proti rakovině. Stejně jako naše tělo dokáže identifikovat, označit a nasadit imunitní odpověď proti bakteriím a virům, které napadají naše tělo, mohou být rakovinné buňky také označeny jako abnormální a vyloučené imunitním systémem.

Tak proč naše imunitní systémy nezbavují všechny rakoviny?

Učení o mechanismu imunoterapeutických léků vyvolává otázku: "Pokud naše imunitní systém ví, jak bojovat proti rakovině, proč ne?

Jak je možné, že jeden z dvou mužů a jedna ze tří žen jsou v průběhu svého života určeni k rozvoji rakoviny? "

Za prvé, naše imunitní systém pracuje obrovsky dobře v procesu čištění poškozených buněk, které by se nakonec mohly stát nádorovými buňkami. Máme několik genů zabudovaných do naší DNA, známých jako nádorové supresorové geny , které poskytují vzor bílkovin, které opravují a zbavují tělo buněk, které byly poškozeny. Možná by mohla být lepší otázka: "Proč ne všichni rozvíjíme rakovinu častěji?"

Nikdo přesně neví, proč některé rakovinové buňky uniknou detekci a ničení imunitním systémem. Důvodem je, že rakovinové buňky mohou být těžší detekovat než bakterie nebo viry, protože vznikají z buněk, které jsou našim imunitním systémem považovány za normální. Imunitní buňky jsou navrženy tak, aby kategorizovaly to, co vidí jako vlastní nebo ne-vlastní, a protože rakovinové buňky vznikají z normálních buněk v našem těle, mohou se sklouznout jako normální. Rovnoběžný objem rakovinných buněk může také hrát roli, přičemž počet nádorových buněk v nádoru převyšuje schopnost menšího počtu imunitních buněk.

Ale důvod je pravděpodobně nejsilnější než rozpoznání nebo čísla - nebo přinejmenším, rakovinové buňky jsou obtížnější. Často se rakovinné buňky vyhýbají imunitnímu systému tím, že "předstírají", že vypadají jako normální buňky. Některé rakovinové buňky zjistily způsoby, jak se maskovat, a dát masku, pokud chcete. Tím, že se skrývají, mohou potom uniknout detekci. Ve skutečnosti funguje jeden typ imunoterapeutického léku tím, že v podstatě odstraňuje masku z nádorových buněk.

Jako poslední poznámku je důležité poznamenat, že imunitní systém má jemnou rovnováhu kontrol a rovnováhy. Na jedné straně je důležité bojovat proti zahraničním útočníkům. Na druhé straně nechceme bojovat s buňkami v našem těle a ve skutečnosti jsou autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, spojena s "nadměrně aktivním imunitním systémem".

Omezení imunoterapie

Jak jste četli, je důležité rozpoznat některá omezení imunoterapie v této fázi vývoje. Jeden onkolog se na to odvolával takto: imunoterapie se týká léčby rakoviny, protože první bratři Wrightových bratrů byli v letectví. Oblast imunoterapie je v dětství.

Víme, že tato léčba nefunguje pro všechny, ani pro většinu lidí s většinou rakoviny. Kromě toho nemáme jasný údaj o tom, kdo z těchto léků bude mít prospěch. Hledání biomarkerů, nebo jiné způsoby, jak odpovědět na tuto otázku, je v současné době aktivní oblastí výzkumu.

Stručný přehled imunitního systému a rakoviny

Chcete-li trochu porozumět tomu, jak tato individuální léčba funguje, může být užitečné stručně zkontrolovat, jak funguje imunitní systém v boji proti rakovině. Náš imunitní systém je tvořen bílými krvinkami a tkáněmi lymfatického systému, jako jsou lymfatické uzliny. Zatímco existuje mnoho různých typů buněk, stejně jako molekulární cesty, které vedou k odstranění rakovinných buněk, "velké zbraně" v boji proti rakovině jsou T-buňky (T lymfocyty) a přirozené zabíječské buňky . Tento kompletní průvodce porozumění imunitnímu systému poskytuje podrobnou diskusi o základních charakteristikách imunitní odpovědi.

Jak imunní systém bojuje proti rakovině?

Abychom mohli bojovat proti rakovinným buňkám, existuje mnoho funkcí, které musí náš imunitní systém provádět. Zjednodušeně patří:

Tento článek o tom, jak T buňky bojují proti rakovině, popisuje proces, jímž se tyto kroky vyskytují, a tento článek o cyklu imunity proti rakovině poskytuje diagramy jednotlivých kroků.

Jak se buňky rakoviny skryjí z imunitního systému?

Může také být užitečné vědět, jak se rakovinové buňky často podaří vyhnout detekci nebo napadení imunitním systémem. Rakovinné buňky se mohou skrývat:

Jste-li zmateni, pokud jde o některé rozdíly mezi rakovinnými buňkami a tím, co činí rakovinné buňky jedinečnými, následující články diskutují o tom, co dělá buňku rakovinnou buňku a rozdíly mezi rakovinnými buňkami a normálními buňkami .

Druhy a mechanismy imunoterapie

Možná jste slyšeli imunoterapii popsanou jako léčbu, která "posiluje" imunitní systém. Tato léčba je ve skutečnosti mnohem složitější než jednodušší podávání imunitního systému. Podívejme se na některé mechanismy, kterými imunoterapie funguje, stejně jako na kategorie léčby, které jsou dnes používány nebo studovány.

Mechanismy imunoterapie

Některé mechanismy, kterými imunoterapeutické léky mohou léčit rakovinu, zahrnují:

Druhy imunoterapie

Metody imunoterapie, které jsou v současnosti schváleny nebo jsou hodnoceny v klinických studiích, zahrnují:

Je důležité si uvědomit, že mezi těmito terapiemi existuje výrazné překrývání. Například léčivo používané jako inhibitor kontrolního bodu může být také monoklonální protilátka.

Monoklonální protilátky (Terapeutické protilátky)

Monoklonální protilátky působí tím, že rakovinné buňky jsou cílem a používají se po určitou dobu, zejména u nádorů, jako jsou některé typy lymfomů.

Když náš imunitní systém přichází do styku s bakteriemi a viry, jsou posílány zprávy, které vedou k tvorbě protilátek. Pokud se tentýž útočník znovu objeví, tělo je připraveno. Imunizace, jako je chřipková zástava, fungují tím, že imunitní systém ukáže zabitý virus chřipky (výstřel) nebo inaktivovaný chřipkový virus (nosní sprej), aby mohl produkovat protilátky a připravit se, pokud do něj vstoupí živý virus chřipky.

Terapeutické nebo monoklonální protilátky pracují podobným způsobem, ale místo toho jsou to "člověk vyrobené" protilátky určené k napadení rakovinných buněk spíše než mikroorganismů. Protilátky se připojí k antigenům (proteinovým markerům) na povrchu rakovinných buněk, stejně jako klíč by zapadl do zámku. Jakmile jsou rakovinné buňky označeny nebo označeny, ostatní buňky v imunitním systému jsou upozorněny na zničení buňky. Můžete si uvědomit, že monoklonální protilátky jsou podobné jako oranžová barva, kterou můžete vidět na nemocném stromu. Označení je signál, že buňka (nebo strom) by měla být odstraněna.

Jiný typ monoklonální protilátky může místo toho být připojen k antigenu na rakovinné buňce, aby zablokoval růstový signál od získání přístupu. V takovém případě by to bylo jako vložení klíče do zámku, takže jiný klíč - signál růstu - se nemohl připojit. Léky Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) působí kombinací a inhibicí receptoru EFGR (antigen) na rakovinové buňky. Vzhledem k tomu, že receptor EGFR je takto "blokován", signál růstu se nemůže připojit a říkat rakovinové buňce rozdělit a růst.

Široce používaná monoklonální protilátka je lék na lymfomy Rituxan (rituximab). Tyto protilátky se vážou na antigen nazývaný CD20 - nádorový marker nalezený na povrchu nádorových B lymfocytů u některých buněčných lymfomů.

Monoklonální protilátky jsou v současné době schváleny pro několik druhů rakoviny. Příklady zahrnují:

Dalším typem monoklonální protilátky je bispecifická protilátka. Tyto protilátky se vážou na dva různé antigeny. Jedna označuje rakovinnou buňku a druhá pracuje na nábor T-buňky a spojuje je dohromady. Příkladem je Blincyto (blinatumomab).

Konjugované monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky fungují samy o sobě, ale protilátky mohou být také vázány na chemoterapeutické léčivo, toxickou látku nebo radioaktivní částici v léčbě nazvané konjugované monoklonální protilátky . Slovo konjugované znamená "přiložené". V této situaci je "užitečné zatížení" doručeno přímo do rakovinné buňky. Tím, že se protilátka připojí k antigenu na rakovinné buňce a přinese "jed" (drogu, toxin nebo radioaktivní částice) přímo ke zdroji, může dojít ke snížení poškození zdravých tkání. Některé léky v této kategorii schválené FDA zahrnují:

Inhibitory imunitního kontrolního bodu

Inhibitory imunitního kontrolního bodu pracují tak, že brzdy vylučují imunitní systém.

Jak je uvedeno výše, imunitní systém má kontrolu a rovnováhu tak, aby nepřekročil ani nevykazoval špatný výkon. Aby se zabránilo překročení výkonnosti a způsobení autoimunitních onemocnění, existují inhibiční kontrolní body podél regulované imunitní cesty, stejně jako brzdy slouží k zpomalení nebo zastavení automobilu.

Jak bylo uvedeno výše, rakovinné buňky mohou být obtížné a podvádět imunitní systém. Jedním způsobem, jak to dělají, je přes proteiny kontrolních bodů. Proteiny kontrolního bodu jsou látky, které se používají k potlačení nebo zpomalení imunitního systému. Vzhledem k tomu, že rakovinné buňky vznikají z normálních buněk, mají schopnost vyrábět tyto proteiny, ale používají je abnormálně, aby unikly detekci imunitním systémem. PD-L1 a CTLA4 jsou proteiny kontrolních bodů, které jsou na povrchu některých rakovinných buněk vyjádřeny ve větší míře. Jinými slovy, některé rakovinné buňky naleznou způsob, jak tyto "normální proteiny" používat abnormálně; na rozdíl od dospívajícího, který může mít vedoucí stopu u urychlovače automobilu, tyto proteiny dávají olověnou nohu na brzdy imunitního systému.

Léky, které se nazývají inhibitory kontrolních bodů, se mohou s těmito proteiny kontrolního bodu, jako je PD-L1, vázat, v podstatě uvolňují brzdy, takže imunitní systém se může vrátit do práce a vyhnout se rakovinným buňkám.

Příklady současně používaných inhibitorů kontrolních bodů zahrnují:

Výzkum nyní zkoumá výhody kombinace dvou nebo více drog v této kategorii. Například použití inhibitorů PD-1 a CTLA-4 společně (Opdivo a Yervoy) ukazuje příslib.

Adoptivní přenos buněk a CAR T-cell therapy

Adoptivní buněčné a CAR T-buněčné terapie jsou imunoterapeutické metody, které posilují náš vlastní imunitní systém. Zjednodušeně přeměňují naše buňky, které bojují proti rakovině, na lepší stíhače tím, že zvyšují jejich schopnost bojovat nebo jejich počet.

Adoptivní přenos buněk

Jak bylo poznamenáno dříve, jedním z důvodů, proč náš imunitní systém nevyhýbe velkým nádorům, je to, že jsou jednoduše vyčerpány a přehnané. Jako analogii můžete myslet na to, že deset vojáků na frontě bude proti stovce tisíc oponentů (rakovinných buněk). Tato ošetření využívají bojových akcí vojáků, ale do fronty přidávají další vojáky.

Při těchto léčbách nejprve lékaři odstraní T buňky z oblasti, která obklopuje váš nádor. Jakmile jsou T buňky shromážděny, rostou v laboratoři (a aktivují se cytokiny). Poté, co jsou dostatečně vynásobeny, jsou injektovány zpět do těla. Tato léčba skutečně vedla k léčbě některých lidí s melanomem.

CAR T-cell Therapy

Při pokračování s automobilovou analogií shora, může být terapie CAR T-cell považována za imunitní systém "naladit". CAR znamená chimérní antigenní receptor. Chimeric je termín, který znamená "spojený". Při této terapii se protilátka spojuje s (připojeným) k receptoru T-buněk.

Stejně jako při adoptivním přenosu buněk se nejdříve shromažďují T-buňky z oblasti vašeho nádoru. Vaše vlastní T-buňky jsou potom modifikovány tak, aby exprimovaly protein nazývaný chimérní antigenní receptor nebo CAR. Tento receptor na vašich T-buňkách umožňuje jim připojit se k receptorům na povrchu rakovinných buněk, aby je zničili. Jinými slovy pomáhá vašim T-buňkám rozpoznávat rakovinné buňky.

Zatím nejsou schváleny žádné terapie CAR T-buněk, které jsou však testovány v klinických studiích s povzbudivými výsledky, zejména proti leukemii a melanomu.

Očkování proti rakovině

Rakovinové vakcíny jsou imunizace, které v podstatě fungují tím, že začnou imunitní reakci na rakovinu. Můžete slyšet o vakcínách, které mohou pomoci předcházet rakovině, jako je například hepatitida B a HPV, ale vakcíny proti rakovině se používají s jiným cílem - napadnout již přítomnou rakovinu.

Když jste imunizováni, například tetanu, váš imunitní systém je vystaven malému množství zabitého tetanu. Když to vidíte, vaše tělo rozpozná to jako cizí, zavede ho do B-buňky (B-lymfocyt), která pak produkuje protilátky. Pokud jste opět vystaveni tetanu, jako kdybyste šli na rezavý hřebík, váš imunitní systém je připraven a připravený k útoku.

Existuje několik způsobů, jak se tyto vakcíny vyrábějí. Rakovinové vakcíny se mohou vyrábět buď pomocí nádorových buněk nebo látek produkovaných nádorovými buňkami.

Příkladem vakcíny proti rakovině používaného ve Spojených státech je Provenge (sipuleucel-T) pro rakovinu prostaty. Očkovací látky proti rakovině se v současné době testují na několik druhů rakoviny, stejně jako prevence recidivy rakoviny prsu.

U rakoviny plic byly na Kubě studovány nemalobuněčné karcinomy plic, dvě samostatné vakcíny CIMAvax EGF a Vaxina (rakotumomab-alum). Tyto vakcíny, u kterých bylo zjištěno, že zvyšují přežití bez progrese u některých lidí s nemalobuněčným karcinomem plic , se začínají studovat i ve Spojených státech. Tyto vakcíny fungují tak, že imunitní systém získává protilátky proti receptorům epidermálního růstového faktoru (EGFR). EGFR je protein na povrchu buněk, který je nadměrně exprimován u některých lidí s rakovinou plic.

Onkolytické viry

Použití onkolytických virů bylo analogicky označováno jako "dynamit pro rakovinné buňky". Když se zamyslíme nad viry, obvykle si myslíme něco špatného. Viry, jako je běžné nachlazení, infikují naše buňky tím, že do buněk vstupují, vynásobí a případně způsobí prasknutí buněk.

Onkolytické viry se používají k "infekci" rakovinných buněk. Zdá se, že tato léčba funguje několika způsoby. Vcházejí do rakovinných buněk, vynásobí a způsobí, že buňka praskne, ale také uvolňují antigeny do krevního oběhu, což přitahuje další imunitní buňky, které přicházejí a napadají.

V USA nejsou schváleny žádné onkolytické virové terapie, ale v klinických studiích jsou zkoumány některé typy rakoviny.

Cytokiny (modulátory imunitního systému)

Modulátory imunitního systému jsou formou imunoterapie, která je k dispozici po mnoho let. Tato léčba se označuje jako "nespecifická imunoterapie". Jinými slovy, pracují na tom, aby pomohli imunnímu systému bojovat s jakýmkoli útočníkem, včetně rakoviny. Tyto imunoregulační látky - cytokiny - včetně interleukinů (IL) a interferonů (IFN), zvyšují schopnost imunitních buněk bojovat proti rakovině.

Příklady zahrnují IL-2 a IFN-alfa, které se používají pro rakovinu ledvin a melanomů mezi jinými druhy rakoviny.

Adjuvantní imunoterapie

BCG je jedna forma adjuvantní imunoterapie, která je v současné době schválena pro léčbu rakoviny. BCG znamená Bacillus Calmette-Guerin a je vakcínou používanou v některých částech světa jako ochrana před tuberkulózou. Může být také použit k léčbě rakoviny močového měchýře. Vakcína, namísto podání jako imunizace, je místo toho injektována do močového měchýře. V močovém měchýři produkuje vakcína nešpecifickou odpověď, která pomáhá v boji proti rakovině.

Vedlejší efekty

Jedna z nadějí byla, protože imunoterapie řeší specificky rakovinu, že tato léčba bude mít méně vedlejších účinků než tradiční léky proti chemoterapii. Stejně jako všechny léky na léčbu rakoviny však imunoterapeutické léky mohou mít za následek nežádoucí reakce, které se liší v závislosti na kategorii imunoterapie a konkrétních lécích. Ve skutečnosti je jedním ze způsobů, jakým jsou tyto účinky popsány, "všechno s itis" - "itis" je přípona, která znamená zánět.

Budoucnost

Pole imunoterapie je vzrušující, přesto se musíme hodně naučit. Naštěstí se také zlepšuje doba, kterou tato nová léčba užívá, aby byla skutečně použita pro lidi s rakovinou, zatímco v minulosti bylo mezi objevem léku a časem, kdy byl klinicky používán, dlouhá doba. S takovými léky, u kterých jsou léky vyvíjeny a zaměřují se na specifické otázky v léčbě rakoviny, je tento vývoj často výrazně kratší.

Jako takové se také mění používání klinických studií. V minulosti byly studie fáze 1 - první pokusy, při nichž je testována nová droga na člověku - považovány za "poslední příkopové" úsilí. Byly navrženy spíše jako způsob zdokonalování zdravotní péče pro osoby v budoucnosti spíše než pro účastníky procesu. Nyní mohou tyto pokusy nabídnout některým lidem jedinou příležitost k životu s jejich nemocemi. Chvilku se dozvíte více o klinických studiích a také o tom, jak lidé najdou klinické studie rakoviny .

> Zdroje:

> Americká společnost pro klinickou onkologii. Cancer.Net. Imunoterapie: klinická rakovina v roce 2016 Advance of the Year. 02/04/16.

> Farkona, S., Diamandis, E. a I. Blasutig. Cancer immunotherapy: začátek konce rakoviny? . BMC Medicine . 2016. 14 (1): 73.

> Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. a kol. Definice, koncové body a klinické studie pro nemalobuněčné nádory močového měchýře: doporučení Mezinárodní skupiny pro léčbu rakoviny močového měchýře. Journal of Clinical Oncology . 2016, 34 (16): 1934-44.

> Lu, Y. a P. Robbins. Cílení neoantigenů pro imunoterapii rakoviny. Mezinárodní imunologie . 2016 19. května (Epub před tiskem).

> Mittendorf, E. a G. Peoples. Injekce naděje - recenze očkování proti rakovině prsu. Onkologie . 2016. 30 (5): pii: 217054.

> Národní rakovinový institut. CAR T-Cell Therapy: inženýrské pacientské imunitní buňky k léčbě jejich rakoviny. Aktualizováno 16.10.14. CAR T-Cell Therapy: inženýrské pacientské imunitní buňky k léčbě jejich rakoviny

> Národní rakovinový institut. Imunoterapie. 04/29/15.

> Národní rakovinový institut. Imunoterapie: Používání imunitního systému k léčbě rakoviny. Aktualizováno 14.09.

> Farnost, C. Cancer Immunotherapy: minulost, současnost a budoucnost. Imunologie a buněčná biologie . 2003. 81: 106-113.

> Redman, J., Hill, E., AlDeghaither, D. a L. Weiner. Mechanismy působení terapeutických protilátek proti rakovině. Molecular Immunology . 2015. 67 (2 Pt A): 28-45.

> Vilgelm, A., Johnson, D. a A. Richmond. Kombinatorický přístup k imunoterapii rakoviny: síla v počtu. Journal of Leukocyte Biology . 2016 2. června (Epub před tiskem).