Většina kardiologů a odborníků na lipidy se již dlouho hlásí k hypotéze "cholesterolu". Hypotéza cholesterolu, která je jednoduše uvedena, spočívá v tom, že zvýšená hladina LDL cholesterolu v krvi je přímou příčinou aterosklerózy . Proto je důležité učinit kroky ke snížení hladin LDL cholesterolu, a to snížením rizika vzniku aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění.
Desítky let odborníci nás vyzývají, abychom změnili stravu tak, abychom snížili hladinu cholesterolu, a farmaceutické společnosti strávily několik miliard dolarů, které vyvíjejí léky na snížení cholesterolu. Hypotéza cholesterolu se stala zakořeněnou nejen mezi lékaři a lékařsko-průmyslovým komplexem, ale také mezi obyvatelstvem.
Takže může být překvapením, že mnozí odborníci na lipidy a kardiologové se nyní ptají, zda je hypotéza cholesterolu pravdivá. Zatímco debata mezi odborníky ohledně hypotézy o cholesterolu se z velké části odehrávala v zákulisí, a nikoliv ve veřejné sféře, to nezmenšuje sílu a vášeň argumentu. Takže navzdory veřejným prohlášením některých významných odborníků, hypotéza cholesterolu zjevně není "ustálená věda".
Hypotéza cholesterolu
Hypotéza cholesterolu je založena na dvou důležitých pozorováních.
Nejprve patologové ukázali dávno, že ukládání cholesterolu je hlavní složkou aterosklerotických plaků. Za druhé, epidemiologické studie - zejména Framinghamova srdeční studie - ukázaly, že lidé s vysokou hladinou cholesterolu v krvi mají významně vyšší riziko následného kardiovaskulárního onemocnění.
V 90. letech pak randomizované klinické studie ukázaly, že vybrané skupiny lidí se zvýšenou hladinou cholesterolu dosáhly zlepšení klinických výsledků, když byly hladiny LDL cholesterolu sníženy statinovými léky . Pro mnoho odborníků tyto testy jednou provždy prokázaly hypotézu cholesterolu.
Nové otázky o hypotéze cholesterolu
Během několika let se však hypotéza cholesterolu dostala do vážné otázky. Zatímco několik randomizovaných klinických studií s statinovými léky nadále výrazně podporuje hypotézu cholesterolu, řada dalších studií snižujících cholesterol, užívajících jiné léky než statiny ke snížení hladiny cholesterolu, neprokázala klinický přínos.
Problémem je, že pokud by hypotéza cholesterolu byla skutečně pravdivá, nemělo by záležet na tom, který lék se používá ke snížení cholesterolu; jakýkoli způsob snižování cholesterolu by měl zlepšit klinické výsledky.
Ale to nebylo to, co bylo vidět. Studie, u nichž byly hladiny LDL cholesterolu podstatně a významně sníženy niacinem , ezetimibem , sekvestranty žlučových kyselin , fibráty , inhibitory CETP , hormonální substituční léčba u žen po menopauze a nízkotučné diety, obecně nebyly schopny vykazovat lepší kardiovaskulární výsledky .
V některých těchto studiích bylo skutečně zaznamenáno podstatně horší kardiovaskulární výsledek při léčbě navzdory zlepšení hladiny cholesterolu.
Jako obecný přehled tzv. Testů snižujících hladinu cholesterolu je spravedlivé říci, že snížení hladin cholesterolu se statiny zřejmě zlepšuje kardiovaskulární výsledky, ale jejich snížení s jinými intervencemi neznamená. Tento výsledek silně naznačuje, že výhody snížení hladiny cholesterolu pozorované při léčbě statiny jsou specifické pro samotné statiny a nelze je zcela vysvětlit pouze snížením LDL cholesterolu. Z tohoto důvodu je hypotéza cholesterolu, přinejmenším ve své klasické formě, nyní vážně pochybná.
Rostoucí pochybnosti o hypotéze cholesterolu se v roce 2013 staly velmi veřejnými , a to s vydáním nových pokynů pro léčbu cholesterolu. Ve velké přestávce s předcházejícími pokyny týkajícími se cholesterolu byla v roce 2013 opuštěna doporučení snížit hladinu LDL cholesterolu na konkrétní cílové úrovně. Namísto toho se pokyny prostě zaměřovaly na to, aby se rozhodlo, které osoby by měly být léčeny statiny. Ve většině případů tyto pokyny obecně doporučují proti užívání léků bez statinu ke snížení cholesterolu. Alespoň mlčky, tyto pokyny opustily klasickou hypotézu cholesterolu, a tak vytvořily obrovskou diskusi v kardiologickém společenství.
Případ pro úplné opuštění hypotézy cholesterolu
Případ prohlášení hypotézy o cholesterolu je takto: Pokud by vysoký LDL cholesterol byl opravdu přímou příčinou aterosklerózy, snížení LDL cholesterolu jakýmkoli způsobem by mělo zlepšit kardiovaskulární výsledky. Ale po mnoha klinických studiích snižujících hladinu cholesterolu, užívajících mnoho různých činidel snižujících cholesterol, tento očekávaný výsledek není to, co bylo vidět. Takže hypotéza cholesterolu musí být špatná.
Statiny představují zvláštní případ, pokud jde o terapii snižující hladinu cholesterolu. Statiny mají navíc ke snížení hladiny cholesterolu mnoho účinků na kardiovaskulární systém a tyto další účinky (které dohromady představují stabilizaci aterosklerotických plaků) by mohly vysvětlit hodně, ne-li většinu jejich skutečného klinického přínosu. Léky, které snižují hladinu cholesterolu, aniž by tyto jiné charakteristiky stabilizují plak, zřejmě nevyvolávají tento druh přínosu. Proto je rozumné předpokládat, že statiny ve skutečnosti nezlepšují kardiovaskulární riziko tím, že snižují hladinu cholesterolu, ale spíše by to mohly učinit pomocí těchto jiných účinků bez cholesterolu.
Mnozí lékaři a spousta odborníků na cholesterol se zdají být připraveni přijmout tuto myšlenku a zcela opustit hypotézu o cholesterolu.
Případ pouze pro změnu hypotézy cholesterolu
Jiní odborníci - pravděpodobně většina - stále silně nesouhlasí s myšlenkou, že hladina cholesterolu není tak důležitá. Oni drží tento názor kvůli prostému faktu, že bez ohledu na to, jak jste to řezali, co se týče aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, nezáleží na cholesterolu.
Aterosklerotické plaky jsou jednoduše naloženy cholesterolem. Máme také silné důkazy o tom, že cholesterol, který končí v plaku, je zde dodáván částicemi LDL. Kromě toho existují alespoň některé důkazy o tom, že když snížíte hladinu LDL cholesterolu v krvi na velmi nízké hladiny, můžete dokonce začít zvrátit aterosklerotický proces - a způsobit, že se plaky zmenší. Vzhledem k této řadě důkazů se zdá být velmi předčasné tvrzení, že hladiny cholesterolu nezáleží.
Zatímco původní hypotéza cholesterolu je celá zjevně nutná, je to povaha hypotéz. Hypotéza není nic jiného než pracovní model. Jak se dozvíte více, změníte model. Tímto uvažováním je čas, aby hypotéza cholesterolu byla revidována, neopustila.
Revidováno Co?
Zdá se jisté, že cholesterol je důležitý při tvorbě aterosklerotických plaků. Zdá se také jasné, že zatímco zvýšený LDL cholesterol v krvi silně koreluje s rizikem aterosklerózy, je příběh více než jen hladiny krve.
Proč někteří lidé s vysokou hladinou LDL cholesterolu nikdy nevyvinou významnou aterosklerózu? Proč někteří lidé s "normální" hladinou LDL cholesterolu mají rozšířené aterosklerotické plaky plněné cholesterolem? Proč snižování hladin LDL cholesterolu jedním lékem zlepšuje výsledky a současně snižuje hladiny LDL jinou drogou?
Nyní je zcela zřejmé, že právě to nejsou hladiny cholesterolu v krvi samotné, které jsou důležité - je to také typ a chování lipoproteinových částic, které nesou cholesterol. Zejména je to, jak a kdy různé částice lipoproteinu interagují s endothelem cév pro podporu (nebo zpomalení) tvorby plaku. Například nyní víme, že částice LDL cholesterolu jsou v různých "příchutích". Některé jsou malé, husté částice a některé jsou velké, "načechrané" částice, z nichž první je mnohem pravděpodobnější, že produkují aterosklerózu než ty druhé. Navíc LDL částice, které se oxidují, jsou relativně toxické pro kardiovaskulární zdraví a mnohem pravděpodobněji zhoršují aterosklerózu. Zdá se, že make-up a "chování" našich LDL částic jsou ovlivňovány úrovněmi aktivity, typem stravy, kterou jedeme, úrovněmi hormonů, které léky jsou předepsány, a pravděpodobně dalšími faktory, které ještě nebyly definovány.
Vědci se rychle učí mnohem víc o různých lipoproteinových částicách a co je činí, aby se chovali různými způsoby a za různých okolností.
V určitém okamžiku budeme pravděpodobně mít novou, revidovanou hypotézu cholesterolu, která bere v úvahu naše nové učení o chování LDL, HDL a dalších lipoproteinových chováních, které určují, kdy a kolik je cholesterol, který nesou, začleněn do plaků . A taková revidovaná hypotéza (bude užitečná) navrhne nové způsoby změny chování těchto lipoproteinů ke snížení kardiovaskulárních onemocnění.
Co s inhibitory PCSK9?
Někteří odborníci tvrdili, že klinické výsledky, které byly nyní hlášeny u inhibitorů PCSK9, zachránily hypotézu cholesterolu a zejména že v důsledku těchto výsledků není nutná žádná revize hypotézy cholesterolu.
Tyto studie skutečně ukázaly, že při přidání inhibitoru PCSK9 k maximální léčbě statiny byly typicky dosaženy ultra nízké hladiny LDL cholesterolu a s těmito nízkými hladinami cholesterolu bylo pozorováno významné zlepšení klinických výsledků.
Tento výsledek však neznamená, že se klasická hypotéza cholesterolu obnoví. Jednotlivci studovaní v těchto klinických studiích se pořád ještě dostávali s vysokou dávkou statinové terapie, a proto dostávali všechny "extra" výhody pro stabilizaci plaků, které statinové léky poskytují. Takže jejich klinická odpověď nebyla způsobena "čistým" snížením cholesterolu. Navíc příznivé výsledky získané u léčivých přípravků PCSK9 + statinů nezanedbávají skutečnost, že snížení cholesterolu s jinými léky a jinými metodami obecně neprokázalo přínos.
I přes výsledky, které jsou nyní pozorovány u inhibitorů PCSK9, hypotéza cholesterolu dostatečně nevysvětluje to, co bylo pozorováno v klinických studiích.
Sečteno a podtrženo
Zdá se být jasné, že klasická hypotéza cholesterolu - nižší hladina cholesterolu, tím nižší riziko - je příliš zjednodušující, aby vysvětlila rozsah výsledků, které jsme zaznamenali u studií snižujících hladinu cholesterolu, nebo optimálních metod pro snížení hladiny cholesterolu kardiovaskulární riziko.
Zatím jsou odborníci ponecháni na nepříjemném místě, kde hypotéza, kterou do nás nasypali po celá desetiletí, je zjevně zastaralá - ale ještě nejsou připraveni s náhradou.
S ohledem na to je důležité, abyste si pamatovali, že změny životního stylu a léky předepsané k léčbě koronárních onemocnění, včetně léků snižujících hladinu lipidů, mají prospěch. Nikdy nezastavujte léčbu, aniž byste se nejdříve obrátil na svého lékaře.
> Zdroje:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP a kol. Ezetimib je přidán do statinové terapie po akutních koronárních syndromech. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statiny a mortalita všech příčin ve vysoce rizikové primární prevenci: metaanalýza 11 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 65 229 účastníků. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC a kol. Evolokumab a klinické výsledky u pacientů s kardiovaskulární chorobou. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 Příručka ACC / AHA o léčbě cholesterolu v krvi ke snížení aterosklerotického kardiovaskulárního rizika u dospělých: zpráva American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.