V létě roku 2017 vyšetřovatelé informovali o výsledcích studie CANTOS, při níž léčba protizánětlivým léčivým přípravkem canakinumab (Illaris, Novartis) výrazně snížila riziko závažných kardiovaskulárních příhod u lidí, kteří byli ve vysokém riziku.
Většina odborníků se domnívá, že CANTOS bude připomínkován jako mezník, protože představuje první skutečně solidní klinický důkaz, že léčebná terapie zaměřená konkrétně na snížení zánětu může zlepšit srdeční výsledky.
Identifikace zánětu jako nového cíle preventivní léčby je jistě důvodem pro optimismus a můžeme očekávat, že velké množství výzkumu bude nyní soustředěno tímto směrem. Měli bychom však být také skeptičtí, že konkrétní lék používaný ve studii CANTOS-canakinumab - se někdy stane důležitou možností léčby u lidí s vyšším kardiovaskulárním rizikem.
Zánět a ateroskleróza
Již po desetiletí bylo známo, že zánět hraje roli v ateroskleróze a konkrétně, že zánětlivé buňky jsou prominentním rysem aterosklerotických plaků. V rámci těchto plaků makrofágy (typ bílých krvinek), které převzaly oxidovaný LDL cholesterol, uvolňují řadu zánětlivých látek a vyvolávají zánět. Již řadu let se věřilo, že tento zánět pomáhá růstu plaku a dokonce i prasknutí plaku. Roztržení plaku může být smrtelné. Porušení plaku je obvykle příhoda, která nakonec vyvolává akutní koronární syndrom , což vede k nestabilní angine pectoris nebo infarktu .
Existují také důkazy z klinických studií, které silně naznačují, že zánět je důležitý při určování výsledku osoby s aterosklerózou. Zvláště zvýšená hladina dvou markerů zánětlivého C-reaktivního proteinu (CRP) a interleukinu-6 je spojena se zvýšeným rizikem infarktu a dalších kardiovaskulárních příhod.
Navíc studie ukázaly, že statinové léky - které jsou známé pro snížení hladiny cholesterolu, ale které také snižují zánět - jsou účinné při zlepšování klinických výsledků vysoce rizikových jedinců, kteří mají vysoké hladiny CRP, i když jejich hladina cholesterolu není zvláště zvýšená. (Mnoho odborníků se domnívá, že je to proto, že statiny dělají mnohem víc než "jen" snižování cholesterolu, což je činí jednoznačně efektivní při snižování kardiovaskulárního rizika. Přečtěte si, co dělá statiny "jiné". )
Do studie CANTOS však žádná klinická studie nikdy neprokázala, že snížení kardiovaskulárního zánětu, aniž by došlo ke snížení hladiny cholesterolu, by zlepšilo klinické výsledky.
Studie CANTOS
Studie CANTOS využila unikátní léčivo, které je zaměřeno na konkrétní složku zánětlivé odpovědi. Canakinumab je monoklonální protilátka, která inhibuje interleukin-1b, cytokin, který je kriticky důležitý v zánětlivé cestě související s interleukinem-6. Canakinumab byl několik let schválen pro léčbu některých závažných revmatických poruch, ale nikdy se nepoužíval k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
Ve studii CANTOS bylo randomizováno více než 10 000 lidí, kteří přežili srdeční záchvaty a kteří měli zvýšené hladiny CRP v krvi, aby dostali injekci buď kanakinumabu nebo placeba.
Po průměrném sledování po 3,7 letech užívali lidé, kteří byli randomizováni k podání 150 mg injekcí kanakinumabu (ale nikoliv těm, kteří dostávali buď 50 mg nebo 300 mg) statisticky snížené riziko kardiovaskulárních příhod (měřeno souhrnným koncovým ukazatelem zahrnující nefatální infarkt, nefatální mrtvici nebo kardiovaskulární smrt). Celková mortalita nebyla ovlivněna kanakinumabem.
Přínos dosažený 150 mg injekcemi, i když statisticky významný, byl relativně malý a okrajový klinický význam. Ve skupině s placebem bylo 4,11 klinických příhod na 100 osob-roků, oproti 3,86 příhodám na 100 osob-let u lidí, kteří dostávali 150 mg kanakinumabu.
Jinými slovy, absolutní snížení rizika u studované populace bylo po téměř čtyřech letech léčby méně než 1 procento. Zatímco tato úroveň přínosů není příliš působivá, byla stále statisticky významná. Výsledky studie CANTOS tedy jasně ukazují, že protizánětlivá terapie může poprvé u pacientů s vysokým rizikem zlepšit celkové kardiovaskulární výsledky.
Stojí za to zdůraznit, že kanakinumab není protizánětlivý lék. Místo toho je zaměřena na zvláštní a jedinečný aspekt zánětlivé kaskády. Není vůbec jasné, že léky, které ovlivňují jiné aspekty zánětu, by také byly přínosné. Ve skutečnosti je dobře známo, že nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS) zhoršují kardiovaskulární riziko. Zdá se, že zdánlivý kardiovaskulární přínos u kanakinumabu se nevztahuje na jiná protizánětlivá léčiva.
Jako vedlejší poznámku bylo zjištěno, že lidé ve studii CANTOS, kteří dostali kanakinumab, měli snížené riziko úmrtí na rakovinu plic - jiný stav, u něhož se má za to, že zánět hraje významnou roli. Takže proces CANTOS také otevřel novou cestu výzkumu zánětu a rakoviny.
Hlavním nežádoucím účinkem pozorovaným u kanakinumabu ve studii CANTOS bylo malé, ale statisticky významné zvýšení úmrtí v důsledku infekcí. Vzhledem k tomu, že při boji proti infekcím je často nutná silná zánětlivá odpověď, nebylo toto zjištění velkým překvapením.
Co to všechno znamená
Je pochybné, že studie CANTOS povede k rozšířenému používání kanakinumabu ke snižování kardiovaskulárních příhod u lidí, kteří jsou ve vysokém riziku. Nejen že skutečný klinický přínos kanakinumabu vypadá docela okrajově, ale také tento lék je mimořádně drahý. Současná léčba kanakinumabem u lidí s těžkými revmatologickými stavy stojí přibližně 200 000 dolarů ročně. Mírný stupeň kardiovaskulárního přínosu, který se objevil ve studii CANTOS, téměř jistě neopravňuje použití tak drahého léku.
Takže s největší pravděpodobností význam studie CANTOS neznamená, že identifikovala specifickou novou preventivní terapii srdečních onemocnění, ale spíše identifikovala nový cíl výzkumu.
Doposud bylo snižování rizika kardiovaskulárního onemocnění omezeno na snížení cholesterolu (hlavně u statinů) a pravděpodobně na inhibici trombózy ( aspirinem ). Nyní se zdá mnohem jasněji než kdykoli předtím, že potlačení specifických aspektů zánětlivé odpovědi v krevních cévách může také snížit incidence kardiovaskulárních katastrof.
Můžeme očekávat, že farmaceutické společnosti rychle využijí tohoto nového přístupu k léčbě a značně posílí vývoj jiných látek, které mohou zmírnit vaskulární záněty. Pokud toto úsilí vyvrcholí něco podobného tomu, co nyní předpovídají mnozí odborníci, pokus CANTOS bude nakonec považován za zásadní průlom v léčbě kardiovaskulárních onemocnění - ať už se samotné užívání canakinumabu stává samozřejmostí.
Slovo z
Nyní se zdá být téměř jisté, že zánět hraje důležitou roli ve vývoji aterosklerózy a ve výsledcích lidí, kteří mají aterosklerotické vaskulární onemocnění. Studie CANTOS prokázala, že cílené léčby zaměřené na specifické aspekty zánětlivé odpovědi mohou výrazně zlepšit výsledek lidí, kteří jsou vystaveni vysokému riziku.
Zatímco canakinumab - lék užívaný v klinickém testu CANTOS - se nikdy nemůže dostat do rozšířeného užívání kardiovaskulárních onemocnění, vědci nyní vytvořili novou cestu pro léčbu této nemoci. V příštích letech můžeme očekávat, že o příčině aterosklerózy a o nových terapiích zaměřených na potlačení tohoto zánětu slyšíme mnohem víc o zánětu.
> Zdroje:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantická síť pro aterotrombózu. Zánět při ateroskleróze: od patofyziologie k praxi. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protizápalová terapie s kanakinumabem pro aterosklerotickou chorobu. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Ateroskleróza: Současná patogeneze a terapeutické možnosti. Nat Med 2011; 17: 1410.