Co je to Gaucherova choroba?

Zděděná porucha s různými příznaky a závažností

Gaucherova choroba je genetická porucha, při které se v buňkách a orgánech těla začíná hromadit typ tukové látky, známý jako lipid. Onemocnění je charakterizováno anémií, snadnými modřinami, lézemi kostí, neurologickými poruchami a zvětšením jater a sleziny.

Gaucherová nemoc je klasifikována jako recesivní autozomální porucha , což znamená, že je to podmínka zděděná od rodičů.

Je způsobena mutací takzvaného GBA genu, který obsahuje více než 380 různých variací. V závislosti na druhu zděděných mutací mohou lidé vyvinout jednu z několika různých forem onemocnění.

Ze tří nejběžnějších forem (typ 1, typ 2 a typ 3) se příznaky mohou pohybovat od mírné a zvládnutelné až po život ohrožující. Očekávaná délka života může být ovlivněna, zejména u osob s vzácnějšími formami onemocnění.

Gaucherově nemoci postihují jeden z 40 000 narozených dětí ve Spojených státech, podle statistik z Národní nadace Gaucher v Rockville, Maryland. Přibližně jeden z každých 100 lidí je považován za nositele mutace GBA. Mezi aškenázskými Židy je číslo blíže k jednomu z 15.

Jak nemoc způsobuje onemocnění

GBA gen poskytuje pokyny pro přípravu typu enzymu známého jako beta-glukocerebrosidáza. Jedná se o enzym, který je zodpovědný za rozložení typu lipidu známého jako glukocerebrosid.

U osob s Gaucherovou chorobou již beta-glukocerebrosidáza nefunguje tak, jak má. Bez prostředků na rozpad lipidů se hladiny v buňkách hromadí, způsobují zánět a zasahují do normální buněčné funkce.

Akumulace lipidů v makrofágových buňkách (jejichž úlohou je zbavit se těla odpadu) způsobuje, že se vyvinou vzrušený, "zmačkaný papír", který patologové označují jako "buňky Gaucher".

Charakteristiky onemocnění se mohou lišit podle typů buněk:

• Akumulace lipidů v kostní dřeni, játrech, slezině, plicích a dalších orgánech může vést k výraznému snížení počtu červených a bílých krvinek ( pancytopenie ), otokové jater a sleziny a infiltračního onemocnění plic.
• Akumulace Gaucherových buněk v kostní dřeni může vést ke ztenčení vnější struktury kosti, kostních lézí a nízké kostní denzitě ( osteopenii ).
• Porucha buněčné rovnováhy v epidermální vrstvě pokožky může mít za následek viditelné změny barvy a struktury pokožky.
• Akumulace lipidů v centrálním a periferním nervovém systému může způsobit poškození izolovaného pokrytí nervových buněk (myelinu) i samotných nervových buněk.

Typy nemoci Gaucher

Gaucherova nemoc je široce zařazena do jednoho ze tří typů. Vzhledem k široké rozmanitosti mutací GBA může závažnost a průběh onemocnění v rámci každého typu výrazně kolísat. Typy jsou definovány jako:

• Gaucherova choroba typu 1 (známá též jako non-neuropatická Gaucherová nemoc) je nejběžnějším typem, což představuje 95% všech případů. Symptomy se obvykle objevují v mladém dospělém věku a postihují hlavně játra, slezinu a kosti. Mozkový a nervový systém nejsou zjevně ovlivněny.

• Gaucherova choroba typu 2 (známá také jako akutní infantilní neuropatická Gaucherová nemoc) postihuje jedno z každých 100 000 dětí s příznaky obvykle začínajícími během prvních šesti měsíců od narození. Ovlivňuje více systémů orgánů, včetně nervového systému, a většinou vede k úmrtí před dosažením věku dvou let. Vzhledem k tomu, že trpící pacienti jsou tak mladí, nepřežijí dostatečně dlouho k rozvoji kostních abnormalit.
• Gaucherova choroba typu 3 (známá také jako chronická neuropatická Gaucherova nemoc) se vyskytuje u jednoho ze 100 000 narozených a může se kdykoliv vyvinout od dětství až do dospělosti. To je považováno za mírnější, pomaleji se rozvíjející forma typu 2. Lidé s typem 3 obvykle žijí do svých dospívajících nebo do rané dospělosti.

Symptomy

Příznaky Gaucherové nemoci se mohou lišit, ale téměř vždy budou mít určitou míru krve, sleziny nebo jaterního postižení. Mezi nejčastější příznaky:

• Únava v důsledku anémie
• Jednoduchá podlitina v důsledku nízkého počtu krevních destiček
• Rozptýlené břicho kvůli otokové játre a slezině
• Žluto-hnědá barva kůže
• Suchá, vločkovitá kůže ( ichtyóza )
• Bolest kostí, bolesti kloubů, zlomeniny kostí a osteoporóza

Neurologické příznaky jsou obvykle pozorovány u onemocnění typu 2 a typu 3, ale mohou také nastat u typu 1. Mohou zahrnovat:

• Typ 1: poruchy poznávání a pocit pachu
• Typ 2: záchvaty , spasticita , apnoe a mentální retardace
• Typ 3: svalové záškuby, křeče, demence a nedobrovolné pohyby očí

U lidí s Gaucherovou chorobou se také zdá, že mají vyšší riziko vzniku myelomu (rakovina plazmatických buněk v kostní dřeni) a Parkinsonovy nemoci (která se také vztahuje na mutace genu GBA).

Genetické riziko

Stejně jako u všech autozomálně recesivních onemocnění, objeví se Gaucher, když dva rodiče, kteří nemají tuto chorobu, přispívají ke svým potomkům recesivnímu genu . Rodiče jsou považováni za "nosiče", protože každý z nich má jednu dominantní (normální) kopii genu a jednu recesivní (mutovanou) kopii genu. Je to jen tehdy, když má člověk dva recesivní geny, které se mohou objevit v Gaucher.

Pokud jsou oba rodiče nositeli, riziko jejich dítěte dostat Gaucher je následující:

• 25 procentní pravděpodobnost dědičnosti dvou recesivních genů (postižených)
• 50 procent šance jednoho dominantního a jednoho recesivního genu (nosič)
• 25 procentní pravděpodobnost získání dvou dominantních genů (nedotčeno)

Genetika může dále definovat riziko osoby mít dítě s Gaucherovou chorobou. To platí zejména pro Aškenazi židy, jejichž riziko Gauchera je 100krát větší než riziko obyčejné populace.

Autozomální poruchy jsou do značné míry definovány tzv. "Zakladatelskými populacemi", ve kterých lze zděděné onemocnění vysledovat zpět na společného předka. Kvůli nedostatku genetické rozmanitosti v rámci těchto skupin dochází k snadnějšímu přenosu určitých mutací na potomstvo, což vede k vyšší míře autozomálních onemocnění.

Mutace, která postihuje aškenázské Židy, je spojena s typem 2 a lze je vystopovat již od středověku.

Podobně typ 3 je viděn především u lidí z Norrbotten oblasti Švédska a byl vysledován zpět k jedinému zakladateli, který přišel do severního Švédska v 16. století nebo před ním.

Diagnóza

Osoby s podezřením, že mají Gaucherovu chorobu, podstoupí testy ke kontrole hladiny beta-glukocerebrosidázy v krvi. Úrovně nižší než 15% normální, společně s klinickými příznaky, jsou obvykle dostatečné k potvrzení diagnózy. Pokud existují nějaké pochybnosti, lze genetický test použít k identifikaci mutace GBA.

Lékař by rovněž provedl vyšetření k posouzení poškození kostí, sleziny nebo jater. To může zahrnovat testy jaterních funkcí , skenování pomocí dvojitého rentgenového absorpčního spektra (DEXA) pro měření kostní denzity nebo vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), aby se vyhodnotil stav jater, sleziny nebo kostní dřeně.

Možnosti léčby

Pokud má osoba Gaucherovu chorobu typu 1 nebo typu 3, léčba by zahrnovala enzymatickou substituční terapii (ERT). To by zahrnovalo dodávku syntetické beta-glukocerebrosidázy intravenózní kapající.

Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválila pro toto použití tři takové léky:

• Cerezyme (imigluceráza)
• Elelyso (taligluceráza)
• Vpriv (velagluceráza)

Zatímco ERT je účinná při snižování velikosti jater a sleziny, snížení skeletálních abnormalit a zvrácení dalších symptomů onemocnění, je to velmi nákladné (přes 200 000 dolarů ročně). Je také méně schopný překročit hematoencefalickou bariéru , což znamená, že nemusí být účinné při léčbě závažných poruch souvisejících s mozkem.

Vzhledem k tomu, že Gaucher je relativně vzácná onemocnění, nikdo si není zcela jistý, jaká dávka je potřebná k dosažení optimálního výsledku, aniž by došlo k přetížení této nemoci.

Kromě ERT byly FDA rovněž schváleny dvě perorální léky k potlačení tvorby lipidů u lidí s Gaucherovou chorobou typu 1:

• Zavesca (miglustat)
• Cerdelga (eliglustat)

Bohužel neexistuje žádná účinná léčba pro typ Gaucherovy choroby typu 2. Úsilí by se soustředilo na zvládnutí příznaků onemocnění a obvykle by zahrnovalo použití antibiotik, antikonvulzivních léků, asistované dýchání a zkrmovacích trubiček .

Genetické vyšetření

Vzhledem k tomu, že Gaucherova choroba je recesivní poruchou přecházející z rodičů na potomky, většina dospělých není si vědoma toho, že jsou nositeli, protože nemají samotnou chorobu.

Pokud patříte do skupiny s vysokým rizikem nebo máte rodinnou anamnézu Gaucherovy choroby, možná budete chtít podstoupit genetické vyšetření k identifikaci stavu nosiče. Zkouška však může identifikovat pouze osm nejběžnějších mutací GBA a může mít omezení v tom, co vám může říct o vašem skutečném riziku.

Páry se známým nebo podezřelým rizikem se mohou také rozhodnout, že budou mít během těhotenství genetické testy extrakcí plodových buněk s amniocentézou nebo screeningem chorionického vilu (CVS). Pokud je zaznamenán problém Gaucher, může být provedeno rozsáhlejší vyšetření, které umožní lepší identifikaci typu.

Je-li kladný výsledek vrácen, je důležité mluvit s odborným lékařem, abyste plně pochopili, co znamená diagnóza a jaké jsou vaše možnosti. Neexistují správné nebo nesprávné volby, jen osobní, ke kterým vy a váš partner máte právo na důvěrnost a respekt.

> Zdroje:

> Campbell, T. a Choy, R. "Gaucherova choroba a synucleinopatie: vylepšení vztahu." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.

> Nagral, A. "Gaucherova nemoc." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 - 50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.

> Národní nadace Gaucher. "Co je to Gaucherova choroba?" Rockville, Maryland.

> Národní instituty zdraví. "Gaucherova choroba." Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; aktualizováno 30. ledna 2018.