Více strategií potřebných k prevenci, vymýcení infekce
Historie vývoje vakcíny proti HIV byla poznamenána mnoha překážkami a zklamáním, přičemž každý zjevný "průlom" představuje ještě více problémů a překážek, které je třeba překonat. Často se zdá, že za jeden krok vpředu vědci berou nepředvídatelnou překážku, která je vrací jednou a dokonce i dvěma kroky.
V jistých ohledech je to spravedlivé posouzení, vzhledem k tomu, že jsme zatím viděli životaschopného kandidáta na očkování.
Na druhou stranu vědci v uplynulých letech ve skutečnosti učinili obrovské pokroky, získali větší přehled o komplexní dynamice infekce HIV a reakci organismu na takovou infekci. Takové rozmachy jsou tyto pokroky, které někteří nyní věří, že vakcína může být možná v příštích 15 letech (mezi nimi laureát Nobelovy ceny a co-objevitelka HIV Françoise Barré-Sinoussiová ).
To, zda bude taková očkovací látka dostupná, bezpečná a snadno ovladatelná a distribuovaná do celosvětové populace, zůstává vidět. Ale to, co víme jistě, je, že bude třeba vyřešit řadu klíčových překážek, pokud se někdo z těchto kandidátů někdy dostane do fáze důkazu o konceptu.
3 způsoby, jak HIV zabraňuje očkování
Z nejzákladnějšího hlediska je snaha vyvinout vakcínu proti HIV genetickou diverzitou samotného viru. Replikační cyklus HIV není jen rychlý (o něco málo přes 24 hodin), ale je náchylný k častým chybám, chrlící mutované kopie sebe sama, které se rekombinují do nových kmenů, protože virus se přenáší z člověka na člověka.
Vyvinutí jediné vakcíny schopné vymýtit více než 60 dominantních kmenů, stejně jako množství rekombinantních kmenů - a na celosvětové úrovni - se stává o to náročnější, když konvenční vakcíny mohou chránit pouze proti omezenému počtu virových kmenů.
Za druhé, boj proti HIV vyžaduje silnou odpověď z imunitního systému, a to znovu, když systémy selhávají.
Tradičně se specializované bílé krvinky tzv. CD4 T-buňky iniciují odpověď tím, že signalizují zabijácké buňky na místě infekce. Je ironií, že to jsou právě buňky, na které se HIV zaměřuje na infekci. Tímto způsobem HIV postihuje schopnost organismu bránit se, jelikož populace CD4 je systematicky vyčerpána, což vede k případnému rozpadu obrany nazývané imunitní vyčerpání .
Nakonec je eradikace HIV potlačena schopností viru "skrýt se z imunitní obrany těla". Krátce po infekci, zatímco jiný virus HIV cirkuluje volně v krevním řečišti, podskupina viru (nazývaného provirus ) se vkládá do skrytých buněčných útočišť (nazývaných latentní nádrže ). Jakmile jsou uvnitř těchto buněk, HIV je chráněn před detekcí. Namísto infekce a zabíjení hostitelské buňky se latentní HIV prostě rozdělí vedle hostitele s jeho genetickým materiálem neporušeným. To znamená, že i když je volný cirkulující virus HIV eradikován, "skrytý" virus může potenciálně reagovat a znovu infikovat.
Bariéry překonání
V posledních letech bylo jasné, že překonání těchto překážek si vyžádá strategii založenou na více cílech a že jediný přístup neumožňuje dosáhnout cílů potřebných pro vývoj sterilizační vakcíny.
Hlavní složky této strategie by se proto měly zabývat:
- způsoby neutralizace množství genetických kmenů HIV
- způsoby vyvolání vhodné imunitní odpovědi nezbytné pro ochranu
- způsoby zachování integrity imunitního systému
- způsoby vymazání a zabíjení latentních virů
U mnoha z těchto navrhovaných strategií je dosaženo pokroku s různou úrovní účinnosti a úspěchu a může být zhruba definováno takto:
Stimulace "obecně neutralizující" imunitní odpovědi
Mezi lidmi žijícími s HIV existuje podskupina jedinců známých jako elitní kontroloři (ECs), kteří mají přirozenou odolnost proti HIV .
V posledních letech vědci začali identifikovat specifické genetické mutace, o kterých věří, že jim tato přirozená ochranná odezva přináší. Mezi nimi je podskupina specializovaných obranných proteinů známých jako široce neutralizující protilátky (nebo bNAbs) .
Protilátky brání tělo před určitým onemocněním (patogenem). Většina z nich je ne-široce neutralizující protilátky, což znamená, že zabíjejí pouze jeden nebo několik typů patogenů. Naproti tomu bNAbs mají schopnost zabít široké spektrum variant HIV - až do 90% v některých případech - a tím omezit schopnost viru infikovat a šířit.
Dosud se vědci ještě nepodařilo identifikovat efektivní prostředky k vyvolání odezvy bNAb na takové úrovně, kde mohou být považovány za ochranné a že taková reakce by pravděpodobně trvala několik měsíců nebo dokonce několik let. Složitější záležitosti je fakt, že ještě nevíme, zda by stimulace těchto bNAb mohla být škodlivá - ať už by mohly působit proti vlastním buňkám těla a popírat jakýkoli užitek, který by léčba mohla přinést.
Tím se říká, že je kladen velký důraz na přímou inokulaci bNAbs do lidí se zavedenou HIV infekcí. Jedna taková bNAb, známá jako 3BNC117, se nejen zdá, že blokuje infekci nových buněk, ale také vyčistí buňky infikované HIV. Takový přístup by jednoho dne mohl umožnit alternativnímu nebo doplňkovému přístupu k terapii u lidí, kteří již byli infikováni tímto virem.
Udržování nebo obnovení imunitní integrity
Dokonce i kdyby vědci byli schopni účinně indukovat produkci bnAbs, pravděpodobně by to vyžadovalo robustní imunitní odpověď. To je považováno za hlavní výzvu, protože samotný HIV způsobuje vyčerpání imunitního systému tím, že aktivně zabíjí "pomocné" CD4 T-buňky.
Navíc schopnost těla bojovat proti HIV s tzv. "Zabijáckými" CD8 T-buňkami postupně postupně stoupá, protože tělo podstupuje to, co je známo jako imunitní vyčerpání . Během chronické infekce se imunitní systém bude neustále regulovat, aby zajistil, že nebudou buď nadměrně stimulováni (způsobující autoimunitní onemocnění), ani poddimenzovaně (umožňující šíření neharmonizovaných patogenů).
Zejména při dlouhodobé infekci HIV může dojít k nedostatečné aktivitě, neboť buňky CD4 jsou postupně vymazány a tělo je méně schopné identifikovat patogen (podobná situace jako u pacientů s rakovinou). Když se to stane, imunitní systém neúmyslně "brzdí" na vhodnou odpověď, čímž se stává čím dál tím méně schopným obrany.
Vědci z Emory University začali zkoumat použití klonovaných protilátek nazývaných ipilimumab , které mohou "uvolnit brzdy" a znovu oživit produkci CD8 T-buněk.
Jeden z nadšeně přijatých výzkumů, který se v současné době zabývá pokusy s primátem, zahrnuje použití zdravotně postižených "skořápků" běžného viru herpesu nazvaného CMV, do něhož se vkládají fragmenty SIV (primátová verze HIV) . Když jsou subjekty naočkováni geneticky modifikovaným CMV, tělo reagovalo na "falešnou" infekci zrychlením produkce CD8 T-buněk, aby bojovalo s tím, co věří tomu, co považují za SIV.
Co dělá model CMV obzvláště přesvědčivý je skutečnost, že herpes virus není vyloučen z těla, jako je studený virus, ale stále se opakuje a on. To, zda se jedná o dlouhodobou imunitní ochranu, musí být stanoveno, ale přináší přesvědčivý důkaz.
Vymazání a zabíjení latentního HIV
Jednou z největších překážek rozvoje vakcíny proti HIV je rychlost, kterou je virus schopen vytvořit latentní nádrže, aby se vyhnuli imunitní detekci. Předpokládá se, že k tomu může dojít až čtyři hodiny v případě přenosu análního pohlaví - rychlého pohybu z místa infekce do lymfatických uzlin - až na čtyři dny u jiných typů sexuálního nebo sexuálního přenosu .
K dnešnímu dni si nejsme ani zcela jisti, jak velké nebo velké jsou tyto rezervoáry, ani jejich potenciál k ovlivnění viru (tj. Návrat viru) u těch, kteří se domnívají, že jsou vyloučeni infekcí.
Některé z nejagresivnějších výzkumů dnes zahrnují takzvanou "kick-kill" strategii využívající stimulační látky, které mohou "vykopat" latentní HIV z úkrytu, což umožňuje sekundárnímu agentovi nebo strategii "zabít" nově vystavený virus.
V tomto ohledu vědci úspěšně užívali léky nazývané inhibitory HDAC, které se tradičně používají k léčbě epilepsie a poruch nálady. Zatímco studie ukázaly, že novější léky HDAC jsou schopné "probudit" spící virus, žádný z nich dosud nebyl schopen vyčistit nádrže nebo dokonce snížit jejich velikost. Naděje jsou v současné době připoutány na kombinované použití HDAC a dalších nových léků (včetně PEP005 , používaných k léčbě typu rakoviny kůže související s sluncem).
Ještě problematičtější je skutečnost, že inhibitory HDAC mohou potenciálně způsobit toxicitu a potlačení imunitní odpovědi. V důsledku toho se vědci také podívají na třídu léků, nazývaných agonisté TLA, které se zdají být schopné stimulovat imunitní odpověď spíše než "provokovat" virus z úkrytu. Počáteční studie primátů jsou slibné, a to nejen s měřitelným snížením latentních rezervoárů, ale také s výrazným zvýšením aktivace buněk CD8 "zabijáků".
> Zdroje:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vakcína proti HIV: nedávné pokroky, současné překážky a další směry." Journal of Immunology Research. 25. dubna 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." Rockefellerova univerzita; New York, NY; 9. února 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 terapie s monoklonální protilátkou 3BNC117 vyvolává hostitelské imunitní odpovědi proti HIV-1." Věda. 5. května 2016; dva: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitory histon deacetylázy zhoršují eliminaci buněk infikovaných HIV cytotoxickými T-lymfocyty . " PLoS patogeny . 14. srpna 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) a agonisté TLR9 spolupracují na zlepšení odpovědí protilátek HIV-1 protilátky u Rhesus Macaques." Journal of Virology. Března 2014; 88 (6): 3329-3339.