Jak mutace BRCA ovlivňují přežití rakoviny?

Rozdíly v přežití v dědičném karcinomu prsu

Mnoho lidí se zajímalo o "genetické" nebo dědičné rakoviny prsu. Víme, že mutace BRCA mohou významně zvýšit vaše riziko vzniku rakoviny prsu. Ale pro ty, kteří dostanou rakovinu prsu , jak to přežívá v porovnání s těmi, kteří rozvinou rakovinu prsu, ale nemají tyto genetické mutace? Nyní máme několik studií, které se zabývaly touto otázkou.

Určitě je strašlivé zjistit, že nesete jednu z těchto mutací. Pokud nesete mutaci BRCA, může to znamenat mnoho dalších testů, rozhodování o tom, jak se srdce dělá, a vyčerpávající léčba, pokud se rakovina vyvine. Ale nový výzkum o dlouhodobém přežití s ​​těmito mutacemi může snížit některé vaše obavy.

Je však nutné tyto studie posuzovat jako celek. Některé studie se zaměřují pouze na mladé ženy. Jiní se podívali na různé časové intervaly při hodnocení přežití. A přesto jiní zhodnotili, jaká léčba by mohla zlepšit přežití nejvíce u žen s mutací BRCA.

Začněme tím, že přezkoumáme mutace BRCA, proč jsou důležité při vývoji rakoviny prsu a jak se tyto druhy rakoviny mohou lišit od rakoviny prsu, které se dědí, a pak mluvit o tom, co jsme se dozvěděli z hlediska přežití.

BRCA mutace - definice a funkce genů BRCA

Víme, že rakovina se obvykle rozvíjí poté, co se uskuteční řada DNA genových mutací.

Naše geny jsou jako plán, který nese design bílkovin vyrobených v našem těle. Pokyny prováděné na genech obsahují pokyny pro tvorbu bílkovin od enzymů, které rozkládají naše potraviny, na bílkoviny, které fungují, aby nás zbavili rakoviny.

Termín mutace se týká jakéhokoliv poškození DNA, které mění její složení.

Naše DNA se skládá z 46 chromozomů, 23 od našich matek a 23 od našich otců. Geny, naopak, jsou části chromozomů, které nesou směry pro výrobu specifických proteinů. Tyto směry jsou tvořeny jako řetězec písmen (párů bází), které fungují jako kód.

Pokud jsou písmena (báze) v genu smíšena, mohou být směry nepřesné a tak mohou být modelem abnormálního proteinu. Někdy jsou přidávány základy (additions), někdy jsou odstraněny (odstranění mutací) a někdy jsou přeskupeny. (Existují také další změny, ke kterým může dojít). Co se stane poté, co je mutace buď zděděná nebo získaná během dospělosti, závisí na funkci specifického genu.

Geny BRCA jsou nádorové supresorové geny . Kódují na proteiny, které potlačují růst nádorů, jako je rakovina prsu a rakovina vaječníků. Konkrétně, geny BRCA kódují proteiny, které jsou zodpovědné za opravu poškození DNA v našich buňkách (opravují přerušení dvojvláknové DNA).

Každá naše buňka obsahuje dva geny BRCA, jednu kopii od naší matky a jednu kopii od našeho otce. Geny BRCA jsou autosomální recesivní, což znamená, že obě kopie genu musí být mutovány, aby se rozvinula rakovina příbuzná mutaci genu.

Vzhledem k tomu, že většina lidí dědí pouze jeden mutovaný gen (je to napsáno jako BRCA1 / 2), mutace BRCA zvyšuje vaše riziko vzniku rakoviny (nese genetickou predispozici k rakovině), ale neznamená to, že vyvinete rakovinu. Aby rakovina mohla začít, musí být druhá kopie genu mutována. Tato druhá mutace se obvykle získává (z poškození DNA vlivem prostředí, volby životního stylu nebo normálního metabolismu buněk).

To může být strašně matoucí, když mluvíme o těchto různých druzích mutací, i když to vysvětluje, proč ne všichni s mutací BRCA vyvstanou rakovinu.

Dvě mutace, které vedou k rakovině prsu u většiny žen, které jsou BRCA + a vyvinou rakovinu prsu, zahrnují mutaci zárodečné linie a získanou mutaci.

(Existují také geny související s rakovinou, které se nazývají onkogeny, které jsou zděděné autozomálně dominantním způsobem, takže pouze jedna kopie mutovaného genu je nutná pro zvládnutí růstu rakoviny, ale to je mimo rozsah tohoto článku).

Pochopení mutací BRCA

Když mluvíme o riziku mutací BRCA, je důležité zdůraznit, že nejsme o konkrétní změně DNA. Spíše existují stovky různých způsobů, kterými mohou být mutovány geny BRCA. Jak bylo uvedeno výše, tyto geny by mohly mít další základnu (písmeno), chybějící základnu nebo základy by mohly být nějakým způsobem uspořádány.

Existují určité rozdíly v riziku rakoviny mezi mutacemi BRCA1 a BRCA2, stejně jako specifickým typem mutace přítomného v genu. Celkové riziko rakoviny prsu u žen bez mutace BRCA je přibližně 12%. Pro ty, kteří mají mutaci BRCA1, je průměrné riziko 55 až 65 procent (a může dosahovat až 87 procent). Pro ty, kteří mají mutaci BRCA2, zhruba 45 procent žen bude mít rakovinu prsu do 70 let.

Rakovina vaječníků se vyskytuje zhruba u 1,3 procenta žen obecně. U pacientů s mutacemi BRCA1 se očekává, že 39% z nich vyvine rakovinu vaječníků, zatímco u 11 až 17% pacientů s mutací BRCA2 se choroba rozviní.

Existují další typy rakoviny, které mohou být spojeny s mutacemi BRCA, jako je rakovina prostaty, rakovina pankreatu a dokonce i rakovina plic .

Rozdíly v rakovině prsu u žen s mutací BRCA

Existují určité rozdíly v rakovině prsu mezi ženami, které mají mutace BRCA a těmi, kteří nemají tyto mutace. To je důležité, protože některé z těchto rozdílů mohou představovat rozdíly v přežití.

BRCA mutace jsou častější u mladších žen, které rozvinou rakovinu prsu. Pro osoby mladší 40 let se předpokládá, že více než 10% případů rakoviny je spojeno s pozitivitou BRCA. Naopak, u starších žen s onemocněním je toto číslo blíž k 5%.

Rakoviny prsu u žen s mutací BRCA mají tendenci mít rakoviny s vyšším stupněm nádoru . Tumorová stupnice je měřítkem agresivity nádoru.

Rakoviny prsů u žen s mutacemi BRCA (zejména mutacemi BRCA1) jsou méně pravděpodobné, že jsou pozitivní vůči estrogenním receptorům nebo progesteronovým receptorům. Oni jsou také méně pravděpodobné, že být HER2 pozitivní . Hormonální receptory , stejně jako HER2, jsou receptory na povrchu buněk rakoviny prsu, ke kterým se estrogen nebo růstové faktory vážou k tomu, aby řídili průběh rakoviny.

Jinými slovy, " triple negativní " rakoviny prsu jsou častější u žen s mutacemi BRCA. Obecně platí, že triple negativní rakoviny prsu jsou náročnější na léčbu, neboť účinná nebudou ani hormonální terapie, ani HER cílené látky.

Pozitivně, rakoviny prsu u žen s mutacemi BRCA mají tendenci lépe reagovat na neoadjuvantní chemoterapii (chemoterapii před operací) než u těch, kteří nemají tyto mutace.

BRCA mutace vs. non-BRCA familiární karcinom prsu (BRCAX)

Je často matoucí mluvit o mutacích BRCA a dědičné rakovině prsu . BRCA mutace jsou příčinou dědičného karcinomu prsu, ale ne všechny dědičné rakoviny prsu jsou způsobeny mutacemi BRCA. Celkově mutace BRCA představují 20 až 25 procent dědičných rakovin prsu a celkově 5 až 10 procent rakoviny prsu.

Dědičné rakoviny prsu, které nesouvisejí s mutacemi BRCA, jsou označovány jako familiární karcinom prsu, který není BRCA, nebo BRCAX. Genetické mutace, které jsou spojeny s rakovinou prsu, zahrnují mutace v ATM CDH1, CHEK2, PALB2, PTKN, STK11 a TP53. Je pravděpodobné, že čeká na objevení mnoho dalších, ale výzkum je stále ještě v raných fázích.

Přežití s ​​a bez mutace BRCA (studie 2018)

Když mluvíme o přežití s ​​mutacemi BRCA, je důležité si uvědomit, že mluvíme o statistikách. Máme informace o tom, jak může "průměrná" osoba s "průměrnou" mutací BRCA a jejich výsledek. Avšak jelikož v těchto mutacích existuje mnoho specifických variant a lidé si vybírají různé způsoby, jak zvládat rakovinu, statistiky nemusí nutně předpovídat výsledky jednotlivých lidí. Lidé nejsou statistikami.

Studie z roku 2018 publikovaná v Lancet Oncology byla největší studií porovnávající přežití rakoviny prsu u pacientů s BRCA mutací ve srovnání s těmi, kteří mají sporadický karcinom prsu. na přežití s ​​rakovinou prsu souvisejícími s mutacemi BRCA.

Skupina žen ve věku 40 let a mladších byla sledována po dobu 10 let, přičemž přežití bylo hodnoceno v jednom, pěti a deseti letech po diagnóze. Po 10 letech byla míra přežití u těch, kteří byli BRCA pozitivní a BRCA negativní, stejná. Ve skutečnosti, v prvních letech, pacienti s BRCA mutací a trojitým negativním karcinomem prsu měli o něco lepší výsledky než ti, kteří měli sporadické trojité negativní onemocnění. Ti, kteří měli mutace BRCA, měli větší pravděpodobnost dvojité mastektomie, ale nebyl žádný rozdíl, pokud jde o přežití mezi těmi, kteří měli mastektomii nebo lumpektomii s radiací.

Omezení a porovnání s jinými studiemi přežití BRCA

Výše zmíněná studie z roku 2018 byla povzbudivá, ale měla nějaká důležitá omezení při pohledu na přežití s ​​karcinomem prsu s mutací BRCA.

Věk: Studie se zabývala pouze ženami mladšími 40 let a existují některé důležité rozdíly mezi mladými ženami s rakovinou prsu a staršími ženami s onemocněním. Nevíme, zda by tyto výsledky byly stejné, pokud by porovnávaly starší ženy.

Délka studie: Jedním z problémů studie z roku 2018 je, že sledovala pouze ženy po dobu 10 let. Ženy, u nichž se vyskytují mutace BRCA, mají mnohem větší pravděpodobnost, že u svých druhých prsou vyvine druhou rakovinu prsu, která může po 10 letech studie změnit.

Dlouhá studie, která sledovala ženy s rakovinou prsu v počátečním stadiu (stupeň 1 a 2) a mutace BRCA1 a BRCA2 po dobu 20 let , ukázala zvýšené přežití u žen, které měly bilaterální mastektomii (odstranění nerakovinného prsu také). Ve skutečnosti měla dvojnásobná mastektomie na polovinu riziko úmrtí těchto žen v období od 10 do 20 let od počáteční diagnózy.

Většina úmrtí v tomto období byla mezi lidmi, kteří na svém druhém (kontralaterálním) prsu vyvinuli druhý primární rakovinu prsu. Průměrný časový interval mezi vývojem první rakoviny prsu a druhou (nesouvisející) rakovinou prsu byl 5,7 let. Tato studie podpořila myšlenku, že hodnocení nejlepších možností léčby může vyžadovat dlouhodobější studie.

Typ chirurgie: Typ chirurgie, který žena podstoupí mutaci BRCA, jak je uvedeno v delší studii výše, může mít vliv. Ve studii v roce 2018 nebyl žádný rozdíl v přežití mezi lidmi, kteří měli lumpektomii, nebo těmi, kteří měli mastektomii nebo dvojitou mastektomii. To by mohlo být jiné, pokud by ženy byly sledovány za 10 let. Vzhledem k tomu, že mnoho z těchto žen by mělo očekávat, že budou žít několik desetiletí, je důležité si uvědomit.

Jiné léčby mohou ovlivnit i přežití. Studie z roku 2013 rovněž zjistila, že přežití bylo podobné u BRCA pozitivních a BRCA negativních žen po 10 letech. Tato studie však zjistila, že u žen s mutacími BRCA1 a rakovinou prsu v ranném stádiu se odstranění vaječníků a vajíček (ooporektomie) zlepšilo přežití. Jiné studie také zaznamenaly toto zlepšení v přežití s ​​ooporektomií.

Testování mutace: Jak bylo uvedeno výše, testování genové mutace je stále ještě v plenkách. Studie mohla mít nepravdivé výsledky, protože byly použity různé metody testování.

Další rizikové faktory : Jedna studie, která zjistila, že míra přežití u karcinomu prsu byla ve skutečnosti vyšší u těch, kteří měli mutace BRCA, ale existovalo několik výjimek. Ženy Ashkenazi židovského dědictví a ti s metastazujícím karcinomem prsu měli nižší pozitivní přežití, pokud byla BRCA pozitivní.

Previvors: Studie z roku 2018 byla zmíněna u těch, kteří neměli rakovinu prsu. Je důležité si uvědomit, že účelem studie bylo podívat se na přežití u žen, které již měly rakovinu prsu a mutaci BRCA. Tato studie se nezabývala "předchůdci", což je termín používaný k popisu žen s mutacemi BRCA, kteří jsou ohroženi, ale dosud neměli rakovinu prsu.

Slovo z

Mnoho lidí se zeptalo, zda ti, kteří mají mutaci BRCA, mají rozdíly v přežití od těch, kteří nemají dědičný karcinom prsu. Studie z roku 2018 byla v některých ohledech jistá, ale je zapotřebí delšího trvání hodnocení, aby bylo možné skutečně vědět, zda existují rozdíly, a také co nejúčinnější možnosti léčby u žen, které mají pozitivní karcinom prsu BRCA. Samozřejmě, existuje mnoho faktorů mimo přežití, které musí být vyhodnoceny při pohledu na léčbu.

Když se podíváme na tyto studie, je zřejmé, že se máme hodně dozvědět o dědičném karcinomu prsu. Ve skutečnosti ještě stále víme málo o genových mutacích souvisejících s jinými než BRCA a rizikem rakoviny prsu.

Pokud jste byli diagnostikováni s rakovinou prsu, věnujte čas výzkumu vaší rakoviny . Vzhledem k tomu, že léčivé přípravky se mění tak rychle, je důležité, aby každý byl jejich vlastním advokátem v péči o rakovinu . Každá žena je odlišná a nejlepší léčba pro jednu ženu nemusí být pro druhou stejnou. Je důležité, aby každá žena s touto chorobou zvolila léčebné postupy, které jsou pro ni nejvhodnější a ctí si vlastní přání.

> Zdroje:

> Baretta, Z., Mocellin, S., Goldin, E., Olopade, O. a D. Huo. Účinek mutací BRCA na prognózu rakoviny prsu: systematický přehled a metaanalýza. Medicína (Baltimore) . 2016. 95 (40): e4975.

> Copson, E., Maishman, T., Tapper, W. a kol. Germline BRCA Mutace a výsledek u mladého nástupu rakoviny prsu (POSH): Prospektivní kohortní studie. Lancet Oncology . Publikováno 11. ledna 2018.

> Metcalfe, K., Gershman, S., Ghadirion, P. a kol. Kontralaterální mastektomie a přežití po karcinomu prsu v nosičích mutací BRCA1 a BRCA2: restrospektivní analýza. BMJ . 2014. 348: 226.

Metcalfe, K., Lynch, H., Foulkes, W. a kol. Vliv ooporektomie na přežití po karcinomu prsu u nosičů mutace BRCA1 a BRCA2. JAMA onkologie . 2015. 1 (3): 306-13.

> Templeton, A., Gonzalez, L., Vera-Badillo, F. a kol. Interakce mezi stavem hormonálních receptorů, věkem a přežíváním u pacienta s mutací BRCA1 / 2 zárodečných kmenů: Systematický přehled a meta-regrese. PLoS One . 2016. 11 (5): e0154789.