Tváří v tvář překážkám ve vývoji tradiční očkovací látky proti HIV se vědci v posledních letech zaměřili na identifikaci přirozeně se vyskytujících imunitních mechanismů, které mohou pomoci tělu bojovat nebo dokonce předcházet infekci HIV.
Důkaz pro tento přístup je silný. Již víme například, že existuje podskupina jednotlivců nazvaná elitní kontroloři, kteří se zdají být schopni kontrolovat HIV bez použití léků.
Při pečlivém pohledu na tyto jedince byli vědci schopni izolovat řadu faktorů spojených s touto přirozenou ochranou.
Mezi nejdůležitější patří typ imunitních proteinů nazývaných široce neutralizující protilátky (bNAbs) , které jsou často pozorovány v řadách elitních látek a na rozdíl od "typických" protilátek jsou schopny neutralizovat širokou rozmanitost kmenů HIV .
V listopadu 2016 vědci s Národními zdravotnickými instituty oznámili objev nového bNAb nazvaného N6, který dokázal neutralizovat 98% všech kmenů HIV v předklinických laboratorních testech. Toto nové imunitní činidlo, izolované z řadiče elitního systému HIV, bylo údajně desetkrát účinnější při zabíjení HIV než jakákoli jiná známá bNAb.
Porozumění obecně neutralizujícím protilátkám
Protilátky jsou bílkoviny ve tvaru Y produkované imunitním systémem, které pomáhají bojovat proti choroboplodným patogenům, jako jsou bakterie nebo viry.
Většina z nich je naprosto naprogramována tak, aby bojovala proti jednomu typu patogenu a jedinému patogenu - problémové situaci vzhledem k tomu, že HIV neustále mění a je schopen uniknout detekci jednoduše tím, že se stane nepřehlédnutelnou vůči obranné protilátce.
Naopak, bNAbs jsou schopny sledovat HIV dokonce, jak morphs a mutuje, identifikovat virus ne svým strukturním konformací, ale receptory na povrchu viru (tzv. CD4 vazebná místa), které jsou daleko méně náchylné k změnám.
Zatímco bNAbs jsou nejčastěji spojovány s elitní kontrolou, ve skutečnosti se budou vyvíjet u všech osob s HIV, i když mnohem pomaleji.
V řadě elitních regulátorů je přítomnost bNAbs považována za vrozená, což znamená, že jsou přítomny v době infekce. V neelitních řadičích se bNAbs obecně objeví během 2-3 let od počáteční infekce, kdy se virus vloží do buněk a tkání nazývaných latentní nádrže , kde zůstane z velké části skrytý z detekce imunitního systému.
Vědci nyní věří, že pokud mohou podnítit imunitní systém, aby produkoval bNAbs "na požádání", mohou být schopni zabránit infekci nebo zpomalit průběh onemocnění bez léčby nebo bez ní.
Přírodní dějiny široce neutralizujících protilátek
Zatímco vědci nejprve začali identifikovat bNAbs zpět na začátku devadesátých lét, teprve v roce 2009 si řada vysoce efektivních kandidátů upoutala pozornost výzkumníků vakcín. Mezi nimi byl VRC01, bNAb, který byl izolován od afro-amerického člověka a byl později neutralizován 90% všech kmenů HIV-1.
VRC01 funguje tak, že se připojí k vazebnému místu CD4 na povrchu viru, čímž zabrání vniknutí HIV do zranitelné hostitelské buňky.
Časné pokusy na zvířatech zkoumající VRC01 ukázaly příslib, přičemž primáti byli injikováni protilátkami prokazujícími virovou kontrolu po dobu šesti měsíců.
Lidské zkoušky byly naopak velmi zklamáním. Studie z roku 2016 od skupiny pro klinickou studii AIDS ukázala, že intravenózní infuze přípravku VRC01, přestože jsou dobře tolerovány, udělaly jen málo pro to, aby udrželi virovou kontrolu u účastníků, kteří byli vyloučeni ze svých drog. Několik injekcí nebylo schopno tyto výsledky zlepšit.
Objev nové protilátky N6 je považován za významný u těch, kteří jej vidí jako přirozený nástupce VRC01, a to jak v jeho genetické genetice, tak v účinnosti.
Existují silné důkazy na podporu těchto názorů.
Před N6 většina kandidátů na bNAb byla buď extrémně široká, ale mírně silná (jako v případě VRC01) nebo extrémně silná, ale méně široká. N6 se zdá, alespoň v předklinických studiích, že je účinná na obou frontách a neutralizuje 98% 181 různých kmenů HIV (včetně 16 z 20 kmenů imunních vůči jiným bNAB této třídy).
Hodně ze své účinnosti lze přičíst neobvyklou strukturu protilátky, která jí umožňuje vyhnout se "uvíznutí dvířek" sacharidů, které zabraňují připojování dalších bNAbs k viru.
Bude N6 otevřít dveře k léčbě HIV?
Pokud by byl N6 schopen dosáhnout stejných výsledků v lidských studiích, byl by prvním takovým agentem kompenzovat rozmanitost HIV, a to jak na úrovni jednotlivce, tak na úrovni populace.
To neznamená, že se nepodaří narazit na stejné překážky, které byly viděny v časných studiích VRC01, kde přímá inokulace nedokázala replikovat výhody elitní kontroly. Podobně existuje jen málo důkazů, které by naznačovaly, že můžeme indukovat imunitní systém produkovat tyto protilátky samy o sobě, přinejmenším v takových množstvích, které jsou dostačující k tomu, aby byly považovány za ochranné.
Jedním z největších problémů, kterým čelí výzkumní pracovníci, je skutečnost, že zavedení jediného bNAb se ukázalo jako nesmírně obtížné. Typicky se řekne, když se vědci pokusí vyvolat odpověď, tělo zodpoví s protichůdnou odpovědí, která účinně tlumí efekt. V podstatě je to způsob, jak tělo "brzdí" do imunitního systému, aby se zajistilo, že se nedostane pod aktivací (stejně jako u autoimunitních onemocnění ) nebo se nedostane pod aktivací (jak se to stane s poruchami potlačující imunitu).
Dalšími komplikovanými záležitostmi jsou latentní rezervoáry, kde může HIV zůstat stíněný od detekce po celé roky a dokonce i desetiletí. Problém je v tom: pouze první cirkulující virus může být neutralizován bNAbs; ty skryté v buněčných nádržích nemohou. Pouze tím, že "HIV" vykopne z úkrytu, mají bNAb šanci provést trvalou, sterilizační léčbu. Strategie založená na více strategiích, známá jako "kick-kill", se dnes považuje za prioritu mezi předními výzkumnými týmy pro HIV.
Budoucnost výzkumu bNAb
Zda vědci mohou překonat některou z těchto překážek, je ještě třeba vidět. Co víme jistě, je, že N6 daleko překonává všechny ostatní bNAbs, které jsou v současné době vyšetřovány, a to jak v jeho šíři, tak i v neutralizačním potenciálu.
Vzhledem k své účinnosti by se zdálo, že N6 má výhodu oproti VRC01, protože může být podkožně injikován, nikoliv IV. Navíc jeho schopnost neutralizovat téměř všechny kmeny HIV znamená, že by mohla použít jako prostředek k léčbě a prevenci infekce.
Zatímco člověk musí přistupovat k výzkumu s opatrností, na papíře to vypadá spíše jako slibné. Další etapa by se rozšířila na pokusy na zvířatech in vivo , které pravděpodobně začnou někdy počátkem roku 2017.
Současně budou zahájeny dvě studie fáze II v roce 2017 a zkoumání použití přípravku VRC01 jako formy prevence HIV (populární profylaxe před expozicí HIV nebo PrEP ).
V rozsáhlých lidských studiích bude rozhodnuto, zda může VRC01 poskytnout ochranný přínos mezi HIV-negativními osobami za předpokladu dvou intravenózních infuzí. První se uskuteční v 24 místech v Brazílii, Peru a ve Spojených státech, přičemž se zaregistruje 2 700 mužů a transsexuálů, kteří mají sex s muži . Druhý bude zaměstnávat 1 500 žen v Botswaně, Keňě, Malawi, Mozambiku, Jižní Africe, Tanzanii a Zimbabwe.
> Zdroje:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: účinek VRC01 na virovou kinetiku po přerušení analytické léčby." Konference o retroviruzech a oportunních infekcích (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25. února 2016; Konferenční abstrakt 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Účinek infuze široce neutralizující protilátky VRC01 na zpětné vazbu HIV plazmy." Konference o retroviruzech a oportunních infekcích (CROI); Boston, Massachusetts; 22. - 25. února 2016; Konferenční abstrakt 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: databáze široce neutralizujících protilátek." Výzkum nukleových kyselin. Leden 2014; 42 (vydání databáze): D1133-1139.
> Síť pro zkoušení prevence HIV (HPTN). "Studie HPTN: Studijní seznam - HVTN 704 / HPTN 085 a HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikace vazebného místa proti CD4 vazebnému místu proti HIV, které se vyvinulo v blízkosti neutralizačního šálu." Imunita. 15. listopadu 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.