Vyšetřování biomarkerů, které mohou předvídat pravděpodobnost, že se vaše rakovina zmenšuje
Myšlenka používání vlastního imunitního systému člověka k boji proti rakovině není nová, ale dostat tento koncept k překladu do lékařské praxe byl obrovský boj.
Dobrou zprávou je, že s nedávným úspěchem léků, nazývaných inhibitory imunitního kontrolního bodu , bylo revitalizováno použití imunoterapie k léčbě rakoviny. Nyní, vedle rozvoje dalších imunitních inhibitorů kontrolních bodů, vědci hledají způsoby, jak lépe identifikovat nejlepší kandidáty na takové léky.
Jinými slovy, experti chtějí společně sestavit, které pacienty budou s největší pravděpodobností těžit z tohoto typu imunoterapie, což znamená, že jejich rakovina se v důsledku této léčby s největší pravděpodobností zmenší nebo dokonce zmizí.
Odpovědi nejsou jednoduché, takže stojí za to nějaký čas pochopit základy tohoto pokrokového výzkumu.
Reakce na blokádu imunitního kontrolního bodu: Biomarkery
Výzkumníci zkoumají způsoby, jak určit, která imunoterapie budou pro každého pacienta nejúčinnější. V ideálním případě by onkolog (lékař, který se specializuje na léčbu rakoviny) chtěl vyzkoušet rakovinové buňky osoby pro biomarker (nebo více biomarkerů).
Tyto biomarkery by předpovídaly pravděpodobnost osoby reagovat na specifickou imunoterapii. Tímto způsobem, čas a potenciál nežádoucích účinků se neztrácejí na lék, o kterém je již známo, že je pro tento typ rakovinných buněk méně účinný.
Tři příklady biomarkerů pro rakovinu, které mohou pomoci předpovědět reakci osoby na inhibitory imunitního kontrolního bodu, zahrnují:
- Exprese PD-L1 (zda buňky v nádoru exprimují protein nazývaný naprogramovaný smrtelný ligand 1)
- Mutační zatížení (zda buňky v nádoru nesou vysoké procento genetických mutací)
- Stav opravy nesrovnalostí (zda jsou buňky v nádoru nedostatečné nebo nedostatečné opravy chyb)
Prozkoumejte tyto tři biomarkery podrobněji.
Tímto způsobem můžete pochopit trochu vědy za to, proč imunitní systém inhibitor kontrolních bodů může pracovat pro jednu osobu, a ne jiný.
Výraz PD-L1
PDL-1 je protein exprimovaný na povrchu některých rakovinných buněk. Jeho účelem je podvést imunitní systém do myšlení, že tyto nádorové buňky jsou zdravé nebo "dobré". Tímto způsobem se nádor vyhýbá útoku imunitního systému - záludné, ale sofistikované a vyhýbavé taktice.
Nicméně existují léky, které blokují PD-L1 . Tímto způsobem je rakovina detekována imunitním systémem, protože rakovinné buňky ztratily svou masku, abych tak řekl. Léky, které blokují PD-L1, se nazývají inhibitory kontrolního bodu imunitního systému a zahrnují:
- Tecentriq (atezolizumab): blokuje PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloky PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloky PD-L1
Tyto léky byly užitečné při léčbě mnoha různých typů rakoviny, jako je rakovina močového měchýře, nemalobuněčný karcinom plic a buněčná rakovina kůže Merkel.
Existují také inhibitory imunitního kontrolního bodu, které blokují PD-1 (který se váže na PD-L1 a může být také exprimován rakovinnými buňkami), a tyto zahrnují:
- Opdivo (nivolumab): blokuje PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokuje PD-1
Výzkum ukazuje, že tyto léky jsou užitečné při léčbě rakovin, jako je melanom, nemalobuněčný karcinom plic, rakovina ledvin, rakovina močového měchýře, rakovina hlavy a krku a Hodgkinův lymfom.
Při hledání biomarkerů, které by určily pravděpodobnost, že osoba reaguje na některý z výše uvedených léků, začali výzkumníci vyšetřovat rakovinové buňky pro PD-L1. Ve skutečnosti, zatímco výzkum ukazuje, že exprese PD-L1 je jedním z faktorů, který je nejvíce úzce spojen s reakcí na blokátor PD-L1 nebo PD-1, je třeba ještě více výzkumu udělat.
Jinými slovy, samotná exprese PD-L1 nemusí být dostatečným ukazatelem toho, zda se rakovina člověka zmenší nebo zmizí s jedním z léků uvedených výše. Není to dokonalý biomarker, ale dobrý jako dosud.
Mutational Load
Vedle exprese PD-L1 na rakovinných buňkách vědci zkoumali souvislost mezi mutačním zatížením nádoru a jeho odpovědí na inhibitor imunitního kontrolního bodu.
Za prvé, abyste pochopili, co je mutační zatížení, musíte pochopit, jaká je mutace a jak to souvisí s rakovinou.
Co je to mutace?
Mutace je změna sekvence DNA, která tvoří gen. Mutace mohou být dědičné (to znamená, že byly předány vašimi rodiči) nebo získané.
Se získanými mutacemi je mutace přítomna pouze v somatických buňkách (všechny buňky v těle, ale vejce a buňky spermií), takže nemohou být předány další generaci. Získané mutace se mohou objevit z okolních faktorů, jako je poškození nebo kouření ze slunce, nebo z chyby, ke které dochází, když se buňka DNA sama zkopíruje (nazývá se replikace).
Stejně jako u normálních buněk, získané mutace se vyskytují také v rakovinových buňkách a některé druhy rakoviny mají vyšší míru mutací než jiné. Například dva typy rakoviny, které mají vysoký počet somatických mutací, jsou rakovina plic , expozice cigaretovému kouři a melanom po vystavení slunci.
Co je to vysoká mutační zátěž?
Existuje výzkum, který naznačuje, že nádory s vysokou mírou somatických mutací (vyšší mutační zátěž) pravděpodobně reagují na inhibitory imunitního kontrolního bodu než nádory s nižšími počty genetických mutací.
To dává smysl, protože s většími mutacemi bude nádor teoreticky více rozpoznatelný pro imunitní systém člověka. Jinými slovy, je těžké skrýt se všemi těmito abnormalitami genové sekvence.
Ve skutečnosti tyto nové genové sekvence nakonec vytvářejí nové nádorově specifické proteiny nazývané neoantigeny. To jsou tyto neoantigeny, které jsou v imunitním systému nadějně rozpoznávány a napadají (nazývané imunogenetické neoantigeny rakoviny, protože vyvolávají imunitní odpověď).
Stav oprava nesouladu
Lidské tělo prochází konstantním procesem opravy pro fixaci chyb DNA, které byly vytvořeny během replikace buněk. Tento proces opravy chyb DNA se nazývá oprava chyb.
Výzkum inhibitorů imunitního kontrolního bodu ukázal, že stav opravy nesouladu nádorů může být použit k předpovědi odpovědi osoby na imunoterapii. Konkrétně, nádory, které jsou nedostatečně opraveny (to znamená, že obě kopie genu pro opravu nesouladu jsou mutovány nebo umlčeny), nemohou opravit chyby DNA.
Pokud mají rakovinové buňky sníženou schopnost opravit poškození DNA, mohou se hromadit spousty mutací, které je činí rozpoznatelnými pro imunitní systém . Jinými slovy, začínají vypadat stále více a více odlišně od normálních (nekancerózních) buněk.
Výzkumy ukazují, že rakoviny s nedostatečnými nedostatky při opravách nesouhlasu obsahují spoustu bílých krvinek, které zanechaly krev v krvi, aby vstoupily do nádoru - což je známkou silné imunitní odpovědi a náznak, že tato rakovina je mnohem zranitelnější vůči imunoterapii.
To je v rozporu s nekompromisními opravnými nádory, které vykazují malou infiltraci nádorů bílých krvinek.
Rakovina a imunitní systém: komplexní interakce
Výskyt imunoterapií, které cílí na proteiny kontrolních bodů, přinesl vzrušení a naději těm, kteří léčili a přetrvávali rakovinu. Vzhledem k nedokonalému biomarkeru exprese PD-L1 je však třeba identifikovat a prověřit další spolehlivé biomarkery. Zatímco mutační zatížení a nesrovnalost při opravách DNA jsou skvělým počátkem, testy ještě musí být validovány pro použití u pacientů.
S tím, že určitá šance člověka reagovat na specifickou imunoterapii, pravděpodobně bude vycházet z analýzy více typů dat - genetického profilu tumoru, abych tak řekl.
Slovo z
Na závěr je důležité, abyste se složitými podrobnostmi, které zde představili, příliš nezakrývali.
Řekněte prosím, že slibné a extrémně vzrušující jsou imunitní kontrolní inhibitory schváleny pouze FDA pro léčbu specifických typů a stadií rakoviny. Mohou nebo nemusí být odpovědí pro vás nebo vaše blízké, ale prokázaly obrovský pokrok ve vývoji nových léčebných postupů proti rakovině. Ať tak či onak, zůstaňte nadějní a pokračujte ve své odolné cestě.
> Zdroje:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunotherapy: začátek konce rakoviny? BMC Med . 2016 5. května; 14: 73.
> Le Dt et al. Blokáda PD-1 v nádorech s nedostatkem v opravě nesouladu. N Eng J Med . 2015 Jun 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV a kol. Ověření biomarkerů pro předpověď odpovědi na imunoterapii u nádorů: 1. část - předanalytická a analytická validace. J Immunother Cancer . 2016 listopad 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Poškození DNA a opravu biomarkerů odpovědi imunoterapie. Cancer Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principy imunoterapie rakoviny. Atkins MB, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.