Vaše tělo má různé druhy bílých krvinek. Jeden druh, lymfocyt , přichází ve dvou hlavních typech: B-buňka a T-buňka. Zde se v souvislosti s léčbou rakoviny zabýváme hlavně druhým typem, T-buňkou.
Takže, co je terapie T-buněk chimérního antigenu receptoru (CAR)? Stručně řečeno, jde o špičkovou terapii, která geneticky naprogramuje vlastní T-buňky, aby lépe rozpoznala a napadla rakovinu v rámci.
Jedná se o jeden z mnoha typů imunoterapií, které jsou zkoumány. Pokud máte zájem o biotechnologii za tímto druhem terapie, podrobnější vysvětlení, jak terapie CAR T-cell funguje, nabízí tuto perspektivu.
Zde se soustředíte na tyto "živé terapie" a další podobné léčby, které působí prostřednictvím T-buněk - "vojáků imunitního systému" vašeho těla - k boji proti rakovině tím, že rozpoznávají a napadají nádorové buňky. Některé léky proti rakovině, které používají T-buňky vašeho těla, již byly schváleny a další se očekává, že budou velmi brzy následovat.
Dlážděním cesty imunizací
Tinkering s imunitním systémem vašeho těla se snaží bojovat proti rakovině není zcela nové. Ve skutečnosti existují příklady takových terapií (které se zaměřují na odpověď T-buněk), které již obdržely schválení FDA: sipuleucel-T, ipilimumab a blinatumomab.
Léčba | Typ rakoviny | Aktivita imunitního systému |
Sipuleucel-T (Provenge) | Některé případy pokročilého karcinomu prostaty |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Některé případy maligního melanomového rakoviny kůže |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Výskyt recidivující nebo refrakterní B-buněčné prekurzorové akutní lymfoblastické leukémie (ALL) u dospělých a dětí |
|
Jeden z nich, sipuleucel-T, zní velmi podobně jako terapie CAR T-buněk tím, že používá vaše imunitní buňky, které jsou nejprve shromažďovány z krevního oběhu jednotlivě a poté zpracovány v laboratoři; oni jsou aktivováni a děláni být více reagovat na nádorové buňky, pak infuze zpět do krevního oběhu jako terapie.
Sipuleucel-T se však považuje za "autologní vakcínu" nebo za "autologní buněčnou imunoterapii", nikoliv za léčbu T-buněk CAR, neboť imunitní buňky jsou vycvičovány tak, aby odpovídaly spíše než aby byly geneticky manipulovány, aby reagovaly na nádorové buňky .
Imunitní inhibitory kontrolních bodů, jako je např. Ipilimumab (výše), pracují s různými mechanismy imunitního systému "aplikovat brzdy" nebo "zasáhnout plynový pedál" na imunitní systém těla, aby se pokusili využít imunitní obranu proti rakovině. Ipilimumab je jen jedním příkladem léku, který funguje tímto způsobem. Dalším příkladem inhibitoru imunitního kontrolního bodu je pembrolizumab (Keytruda), který se zaměřuje na "vypínač" pro T-buňky, nazývaný PD-1.
CAR-T Cell terapie: Pravda "Živé drogy"
Terapie s buněčnými buňkami jsou však zřetelně jejich vlastními odlišnými entitami. T-buňky jsou odebrány z vašeho těla, geneticky naprogramovány tak, aby lépe rozpoznaly a zabíjely nádorové buňky a pak se znovu zavedly jako živá terapie. Buňky mohou být navrženy a rozmnožovány až za 21 dní a potom jsou infundovány zpět do krevního oběhu.
CAR T-cell terapie není druh terapie, která by byla použita před zkouškou jiné léčby - přinejmenším, ne v současné době. Tato novější léčba obecně vznikají z nešťastné skutečnosti, že u pacientů s pozdní stadií nemoci tradiční léčba rakoviny, včetně chirurgie, chemoterapie a radiační terapie, často nabízí omezenou účinnost.
Zatím byly terapie pomocí buněčných linií CAR-T dostupné pouze pacientům, kteří se zapsali do klinických studií, protože léčba je v USA považována za vyšetřovací, ale to se může brzy změnit. Terapie s buněčnou terapií by se mohla stát FDA schválena a dostupná i mimo klinické studie, jakmile bude v letech 2017-2018.
Následuje stručný seznam některých významných kandidátů, kteří jsou klinicky rozvíjeni.
CTL019 (tisagenlecleucel) společnosti Novartis
CTL019 je terapie T-buněk založená na CD19 specifickém chimérním antigenu (CAR).
Začněme rozbalením předchozí věty: CD19 je molekula na určitých imunitních buňkách nazývaných B-buňky a tyto buňky mohou být zdrojem určitých druhů leukémie a lymfomu .
Jediná dávka přípravku CTL019 přinesla dlouhé remisí a možná léčení (zatím nevíme) řadě pacientů ve studiích, kteří užívali možnosti léčby.
Zde je seznamy onemocnění, pro které se v současné době zvažuje CTL019:
- CTL019 získal označení průlomové terapie FDA pro léčbu dospělých pacientů s relabujícím / refrakterním difuzním velkým B-buněčným lymfomem (DLBCL). (Lymfomy jsou obecně rozděleny do dvou základních skupin: Hodgkinova a non-Hodgkinova. Nejběžnějším typem nehodgkinského lymfomu je DLBCL).
- CTL019 je také schválen pro léčbu relapsovaných nebo refraktérních pediatrických a mladých dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk (ALL).
CTL019 obdržel jednomyslné hlasování (10-0) ze strany poradního výboru pro onkologické léčiva FDA, což znamená, že věci vypadají slibně pro jeho konečné schválení. Novartis je zaměřen na schválení CTL019 pro léčbu relabujících nebo refrakterních B-buněk ALL u pediatrických a mladých dospělých pacientů. Leukémie je rakovinou v dětství číslo jedna a ALL je nejběžnější forma, která je zodpovědná za přibližně 25 procent dětských nádorů. Existují různé typy ALL, včetně B-cell ALL a T-cell ALL, a podtypy uvnitř mohou mít vlastní prognózy.
CTL019 je v současné době přednostně přezkoumán a včasné schválení by znamenalo, že bude k dispozici první terapie s buněčnou terapií CAR-T. Léčba T-buněk CAR by byla k dispozici pouze pro malý počet dětí a mladých dospělých, jejichž leukémie neodpovídá standardní péči. Tito pacienti mají typicky špatnou prognózu, ale v klíčovém testování testování terapie v téměř desítkách zemí, 83% pacientů šlo do remise. O rok později zůstaly dvě třetiny.
Protože léčba ničí nejen leukemické B-buňky, ale také zdravou, baktericidní odrůdu, pacienti potřebují léčbu, aby je ochránili před infekcí. Každých pár měsíců obdrží infuze imunoglobulinů jako ochranná opatření.
Jeden z nejběžnějších vedlejších účinků se nazývá syndrom uvolnění cytokinu, který způsobuje vysokou horečku a symptomy podobné chřipce, které mohou být v některých případech tak nebezpečné, že pacient skončí v intenzivní péči. Další hlavní starostí je neurotoxicita, která může vést k dočasnému zmatku nebo potenciálně smrtelnému otoku mozku.
Aby se zajistila bezpečnost pacientů, společnost Novartis neplánuje zavedení typického produktu s co nejširším a nejagresivněji naladěným účinkem. Společnost místo toho určí 30 až 35 lékařských středisek pro léčbu. Mnoho z nich se účastnilo klinického hodnocení a všichni dostali rozsáhlý výcvik.
Axicabtagene Ciloleucel od firmy Kite Pharma
Umístěný v Santa Monice v Kalifornii, společnost Kite Pharma je společnost, která se zaměřuje na buněčné terapie založené na CAR a T-buňkách. Kite vyvíjí terapii T-buněk CAR nazvanou axi-ctagene ciloleucel, který je v současnosti v USA přednostně hodnocen pro léčbu pacientů s refrakterním agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (NHL). Pacienti s refraktérním agresivním NHL čelí hrozné prognóze s pouze 50% šancí na přežití po šesti měsících. To podtrhuje naléhavou lékařskou potřebu těchto pacientů.
Stejně jako CTL019 je axilabtagene ciloleucel také zaměřen na antigen CD19, protein exprimovaný na buněčném povrchu B-buněčných lymfomů a leukémie. Pacientovy T buňky jsou konstruovány tak, aby exprimovaly chimérní antigenní receptor (CAR), aby se zaměřil antigen CD19.
V procesu vývoje a schvalování léků má axilabtagene ciloleucel podobný profil jako CTL019, neboť se zaměření na maligní onemocnění, které mají B-buněčný původ, ale B buněk ALL se nezdá být součástí jeho klinického vývoje v tuto chvíli.
Zde je úbytek nemocí, pro které se v současné době zvažuje axilabtagene ciloleucel:
- Axicabtagene ciloleucel byl udělen status prokázané průlomové terapie pro difúzní rozsáhlý B-buněčný lymfom (DLBCL), transformovaný folikulární lymfom (TFL) a primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL) regulační podporou US FDA a Priority Medicines (PRIME) DLBCL v EU.
Přijetí jako průlomové terapie ze strany FDA je podpořeno údaji ze studie ZUMA-1 fáze 2, která splnila primární cíl objektivní odpovědi (ORR) zaznamenaný po jediné infuzi axilabtagene ciloleucel se 82 procenty (p <0,0001). Při mediánu sledování po 8,7 měsících mělo 44 procent pacientů trvalou odezvu, která zahrnovala 39 procent pacientů v plné odpovědi (CR).
Časté nežádoucí účinky zahrnují vyčerpání zdravých buněk, které bojují s infekcí a pomáhají srážení krve. Stejně jako u CTL019 se jeden z nejběžnějších vedlejších účinků nazývá syndrom uvolnění cytokinu, což způsobuje vysokou horečku a symptomy podobné chřipce, které mohou být v některých případech tak nebezpečné, že pacient skončí v intenzivní péči. Encefalopatie může vést k dočasnému zmatku nebo potenciálně smrtelnému otoku mozku. Během průběhu registračního testu došlo k třem úmrtím, nikoliv kvůli progresi onemocnění, přičemž dvě události byly považovány za související s axilabtagene ciloleucel. Opět se předpokládá, že klinický vývoj těchto léků bude pokračovat s opatrností.
GoCAR-T, kandidát na pevné nádory společnosti Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas, založil společnost Bellicum Pharmaceuticals, Inc., která má kandidáty na léky, které zahrnují BPX-601 (kandidát GoCAR-T pro solidní tumory, navržený s vlastním přepínačem aktivace iMC pro zlepšení účinnosti, fáze I) a BPX-701 -afinitní TCR kandidát, pro solidní tumory , navržený s bezpečnostním spínačem CaspaCIDe, fáze I).
Tak co to všechno znamená? V podstatě tato skupina pracuje na vylepšení technologie CAR T-cell tak, aby umožnila lékaři větší kontrolu nad odpovědí T-buněk. GoCAR-T buňky jsou navrženy tak, aby byly plně aktivovány pouze při vystavení jak rakovinným buňkám, tak prostředku nazývanému rimidukid. V ideálním případě by byl klinický lékař schopen řídit stupeň aktivace buněk CAR-T úpravou schématu podávání rimidukidu, ale zabíjení buněk by stále probíhalo v závislosti na nádoru.
Ostatní kandidáti
Juno je společnost, která se nyní zaměřuje na JCAR017, produkt CAR-T, který je zaměřen na CD19. Juno se snaží dostat na trh JCAR017 již v roce 2018 pro NHL. Společnost je partnerem společnosti Celgene v těchto snahách.
ZIOPHARM Onkologie má produkt specifický pro CD19 a pracuje na terapii T-buněk specifické pro CD33 pro relabující / refrakterní akutní myeloidní leukémii (AML). Společnost NantKwest je společnost zabývající se imunoterapií zaměřenou na použití buněk NK (natural killer) k léčbě rakoviny, infekčních onemocnění a zánětlivých onemocnění.
Platforma založená na NK buňkách společnosti byla navržena tak, aby indukovala buněčnou smrt proti rakovině nebo infikovaným buňkám třemi různými způsoby účinku - přímým zabitím pomocí aktivovaných NK buněk (aNK); protilátky zprostředkované zabíjení za použití haNK a cílené aktivované zabíjení pomocí taNK.
Slovo z
Některé z raných výsledků terapie buněčnou terapií CAR-T jsou velmi vzrušující a nabízejí nové terapie skupinám pacientů, kteří nikdy předtím neměli takové možnosti. Také došlo k poruchám a poměrně malému řešení problémů, aby se tyto terapie staly co nejúčinnějšími s nejmenším množstvím toxicity.
Protože se výzkumníci dozvědí víc o imunitní odpovědi, která je v těchto terapiích využita, a dopadu na cílené malignity, měl by se objevit jasnější obraz rizik a přínosů.
> Zdroje:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Aktuální pokroky v rakovinové imunoterapii založené na T-buňkách. Imunoterapie . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G a kol. Perzistence plazmových buněk s dlouhou životností a humorální imunity u jedinců reagujících na terapii T-buněk řízenou CD19. Krev. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite obdrží zprávu US Food and Drug Administration Priority pro Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Přístup k červenci 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimalizace genové terapie pro receptory T-buněk pro hematologické malignity. Krev . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Léčba T-buněk pro hematologické malignity zaměřená na CD19: interpretace klinických výsledků dosud. Krev . 2016; 127 (26): 3312-3320.