V polovině roku 2017 Merck oznámil příznivé výsledky s jejich studií REVEAL, což je stěžejní studie výsledků s experimentálním lékem anacetrapibem. Anacetrapib je určen ke zvýšení hladin HDL cholesterolu ("dobrý" cholesterol). V tiskové zprávě společnosti Merck bylo uvedeno, že při přidání k léčbě statiny anacetrapib výrazně snížil výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů, u nichž bylo zvýšené riziko onemocnění srdce .
Oznámení bylo velkým překvapením pro většinu kardiologů.
Proč překvapení?
Anacetrapib je inhibitor přenosu esterů cholesterolu (CETP), což je třída léků specificky určená k výraznému zvýšení hladin HDL cholesterolu v krvi. Vzhledem k tomu, že zvýšené hladiny HDL cholesterolu jsou již dlouhou dobu spojovány se sníženým kardiovaskulárním rizikem, odborníci dlouho věřili, že léky, které inhibují CETP, se ukáží jako velmi přínosné pro osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem.
Proto od devadesátých lét různé farmaceutické společnosti vynaložily miliardy dolarů na vývoj a testování několika inhibitorů CETP. Kardiovaskulární odborníci i investoři byli skoro jednomyslní, když si mysleli, že alespoň několik inhibitorů CETP by se stalo trhavými.
To se tak nestalo. Ve skutečnosti několik let před oznámením společnosti Merck v roce 2017 se inhibitory CETP všeobecně považovaly za jednu z nejdražších "bust" ve farmaceutické historii.
Dokonce i s předběžným prohlášením společnosti Merck o úspěšnosti anacetrapibu mnoho odborníků zůstává skepticky, že inhibitory CETP obecně nebo anacetrapib zvláště budou mít pozitivní dopad na životy lidí nebo na zisky kterékoli farmaceutické společnosti.
Stručná historie inhibitorů CETP
Inhibice enzymu CETP se stala atraktivním cílem pro výrobce léků v devadesátých letech, kdy se zjistilo, že hlodavci bez CETP mají vysokou hladinu HDL a odolnost proti ateroskleróze .
Brzy poté (jakmile je začali hledat výzkumní pracovníci) bylo identifikováno několik lidí, kteří měli mutace v genu CETP, které se ukázaly být spojeny s vysokými hladinami HDL a výrazně sníženým rizikem onemocnění koronární arterie (CAD) .
Důsledkem bylo zřejmé: Jednoduše navrhnout léky, které inhibují CETP, a zvýšíte hladiny HDL, a tím snížíte kardiovaskulární onemocnění. S velkým úsilím a velkým nákladem několik farmaceutických společností zahájilo hlavní programy, které by se tím daly udělat. A v polovině roku 2000 začalo klinické testování s několika slibnými inhibitory CETP, velkým fanfárem a nadšeným počítáním předem vylíhnutých kuřat.
Takže překvapení bylo skutečné, když byly výsledky klinických studií s inhibitory CETP po více než deset let (nejméně) zklamáním.
První selhávající lék byl v roce 2006 torcetrapib (Pfizer). Ve studii ILLUMINATE byli lidé z vysoce rizikové populace randomizováni k užívání buď torcetrapibu nebo placeba (spolu s statinem). Zdálo se, že inhibitor CETP dělá to, co všichni chtějí: lidé užívající torcetrapib měli 72% zvýšení hladin HDL a 24% snížení LDL cholesterolu - takže se očekávalo velké snížení kardiovaskulárních příhod.
Nicméně došlo k opaku. Na konci studie měli lidé randomizovaní k léčbě torcetrapib skutečně 25% zvýšení kardiovaskulárních příhod a 58% zvýšení počtu úmrtí. Pfizer rychle opustil torcetrapib.
Odborníci vyjádřili rozšířené překvapení nad tímto negativním výsledkem. Překvapení se v následujících letech obrátilo na rezignaci, jelikož ostatní vývojové inhibitory CETP také nedokázaly zlepšit výsledky, a to navzdory velmi vysokému zvýšení HDL cholesterolu.
V roce 2012 společnost Hoffman-La Roche zastavila vývoj svého inhibitoru CETP, dalcetrapib, když předběžná analýza jejich velkého klinického hodnocení neukázala žádný klinický přínos.
A v roce 2015 Eli Lilly zastavil vývoj evacetrapibu ze stejného důvodu.
V roce 2015 téměř každý věřil, že sledování inhibitorů CETP se stalo slepou uličkou. Merck ve skutečnosti zvažoval, že v té době zastavil jejich studii REVEAL s anacetrapibem, ale nakonec se rozhodl pokračovat.
V době, kdy společnost Merck učinila oznámení z června roku 2017, se ukázalo, že překvapení bylo zjevným úspěchem inhibitoru CETP, ne jeho selhání.
Ať tak, nikdo by neměl být překvapen
Pokud bychom se měli pečlivě podívat na to, co je známo o lipoproteinů HDL a CETP, "překvapivé" výsledky, které byly pozorovány u různých inhibitorů CETP, by nebyly tak překvapující.
Ukazuje se, že účinky enzymu CETP jsou velmi složité a mají různé účinky nejen na HDL cholesterol, ale také na LDL cholesterol a na další aspekty metabolismu lipidů. Kvůli této složitosti nelze skutečně předpovědět, jaký vliv má snížení CETP enzymu o klinické výsledky. Vědecká literatura ve skutečnosti poskytuje dostatek důkazů, že inhibice CETP může za určitých okolností zhoršit situaci.
Například, zatímco (jak jsme si všimli) někteří lidé s genetickou redukcí aktivity CETP mají vysokou hladinu HDL a snížené riziko kardiovaskulárních onemocnění, ukazuje se, že jiní, kteří mají odlišné genetické snížení CETP, mají vysoké HDL hladiny ale zvýšené riziko srdečních onemocnění. Zdá se, že enzym CETP může někdy podporovat a někdy ochránit před akcelerovanou aterosklerózou, v závislosti na genetickém profilu člověka, na metabolickém stavu a pravděpodobně i na jiných faktorech.
Pro ilustraci tohoto bodu se zdá, že výzkumníci identifikovali podskupinu lidí z trialku ILLUMINATE, kteří měli určitý genetický profil, u kterého torcetrapib snížil kardiovaskulární riziko (a to i přesto, že tento lék zhoršil výsledky u celé populace). Možná úspěšné použití inhibitorů CETP bude vyžadovat pečlivý výběr pacientů s použitím genetického a / nebo metabolického profilování.
Otázkou je, že úspěch nebo selhání inhibice CETP je složité a multifaktorové a každý, kdo tvrdí, že je "překvapen" klinickými výsledky s některým z těchto léků, pravděpodobně nerozumí, jak komplikovaný se tento problém ukazuje.
Bude Anacetrapib utíkat, aby se stal velkým řešením?
Ve studii REVEAL bylo randomizováno více než 30 000 osob s aterosklerotickým vaskulárním onemocněním, které dostávaly buď anacetrapib a vysokou dávku atorvastatinu nebo samotného atorvastatinu. Po čtyřech letech došlo ke snížení kardiovaskulárního rizika o 9% u těch, kteří užívali anacetrapib. Výsledek naměřený ve studii REVEAL byl kompozicí úmrtí z CAD, srdečního infarktu a požadavku na revaskularizaci koronární arterie (tj. Chirurgický bypass a / nebo stent ). Nebylo však žádné snížení celkové mortality.
V tiskové zprávě Merck uvedl, že "zváží, zda podá žádost o schválení protidrogové léčby u FDA. Tato zřejmá zdrženlivost je neobvyklá pro tisková zpráva o drogové společnosti oznamující úspěšné klinické hodnocení. Je pravděpodobné, že tiché potvrzení, že rozsah přínosu anacetrapibu je poněkud marginální, přinejmenším ve srovnání s neznámými riziky dlouhodobé léčby tímto lékem.
Anacetrapib je dlouhodobě uchováván v tukových buňkách, a proto zůstává v těle po dlouhou dobu. To by mohlo být hlavním problémem, pokud by se nakonec objevila vzácná, ale závažná toxicita. Tento faktor je ten, který společnost bude muset "zvážit", neboť se rozhodne, zda půjde kupředu.
Zdá se tedy sporné, že společnost Merck očekává z této drogy velké věci a zdá se být obzvláště nepravděpodobné, že se anacetrapib nakonec stane blokujícím inhibitorem CETP, který každý kdysi očekával.
Zdá se, že je pravděpodobné, že anacetrapib se může stát v neposlední řadě prostředníkem v léčbě kardiovaskulárního rizika.
Slovo z
Oznámení společnosti Merck o úspěšném výsledku v klinických studiích s inhibitorem CETP anacetrapibu by mělo být v tomto ohledu obezřetné.
Vzhledem k neuspokojivé historii ostatních inhibitorů CETP, některých zvláštností tohoto konkrétního léku a skutečnosti, že samotný Merck se zdá být nerozhodný o této droze, neměli bychom se v tomto bodě příliš rozrušit o anacetrapibu jako důležitém novém způsobu, jak snížit kardiovaskulární riziko .
> Zdroje:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D a kol. Inhibice CETP: minulé selhání a budoucí naděje. Klinická medicína: kardiologie 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Spolupracující skupina HPS3-TIMI55-REVEAL. Účinky Anacetrapibu u pacientů s aterosklerotickou vaskulární nemocí (REVEAL). N Engl J Med 2017; dva: 10.1056 / HEJMoa170664.