Pomáhá maligním buňkám poslouchat samodestrukční signály
CLL je nejběžnější typ dospělé leukémie . Stejně jako u jiných typů leukémií je CLL malignita krve a krvetvorných buněk. V CLL se leukemické buňky často postupně zvyšují. Lidé, kteří rozvíjejí CLL, mohou mít velmi odlišné zkušenosti, ale často jsou diagnostikováni a nadále žijí bez jakýchkoli příznaků vůbec, alespoň po několik let.
Typicky je to rutinní krevní obraz, který ukazuje vysokou hladinu lymfocytů bílých krvinek - a ne příznaků leukémie -, které špičku lékaře vypíná a nakonec vede k diagnóze.
Typy
Různé typy CLL se chovají odlišně. Některé rostou rychleji než jiné. Leukemické buňky z rychle rostoucích a pomaleji rostoucích typů CLL vypadají na povrchu, ale laboratorní testy mohou pomoci rozlišovat mezi nimi. Například buňky, které obsahují nízké množství bílkovin zvaných ZAP-70 a CD38, se podle amerického Cancer Society považují za pomalejší.
V některých případech CLL dochází ke ztrátě části chromozomu 17 a spolu s ním významný gen, který kontroluje apoptózu (programovanou buněčnou smrt) nazvanou p53. Odstranění 17p se vyskytuje u 3 až 10 procent dříve neléčených lidí, ale až u 30 až 50 procent recidivujících nebo refrakterních případů. Jinými slovy, delece 17p může být indikátorem těžce léčitelného CLL.
Statistika
V roce 2016 se v USA objeví přibližně 4 660 úmrtí na onemocnění. Přestože příznaky CLL mohou po určité době léčby zmizet, je onemocnění považováno za nevyléčitelné a mnoho lidí bude potřebovat další léčbu kvůli vrácení rakovinných buněk.
Approval od společnosti Venclexta FDA
Přípravek Venclexta (venetoclax) je první lék svého druhu, který má být schválen - je navržen tak, aby pomohl obnovit schopnost buňky sebezničit (apoptózu) selektivně blokováním proteinu BCL-2.
Jak bylo uvedeno výše, CLL je nevyléčitelné onemocnění a recidiva je častá, až 30 až 50 procent lidí, jejichž CLL postupovala s delecí 17p, což je genetický marker spojený s těžko léčitelnou nemocí.
Toto schválení FDA znamená, že přípravek Venclexta je indikován k léčbě pacientů s CLL se 17p delecí, jak bylo zjištěno v testu schváleném FDA, kteří dostali alespoň jednu předchozí léčbu. Schválení bylo založeno na nálezu z klinické studie nazvané M13-982, která prokázala 80% celkové odpovědi s přípravkem Venclexta.
Význam pro pacienty s CLL
"Až polovina lidí, jejichž CLL pokročila, má 17p odstranění, což je genetický marker, který způsobuje, že nemoc je obtížně léčitelná," uvedla Sandra Horningová, vedoucí lékařka a vedoucí oddělení Globálního vývoje produktů. "Venclexta je první schválený přípravek určený k vyvolání přirozeného procesu, který pomáhá buňkám sebezničit, a je novým způsobem, jak pomoci lidem, kteří byli předtím léčeni a měli tuto vysoce rizikovou formu onemocnění."
Přípravek Venclexta dostal průzkum pro léčbu osob s dříve léčenými (relapsovaným nebo refrakterním) CLL se 17p delecí. Průlomová terapie je určena k urychlení vývoje a přezkoumání léčiv určených k léčbě závažných nebo život ohrožujících onemocnění a k zajištění toho, aby lidé měli přístup k nim prostřednictvím schválení FDA co nejdříve. Nová žádost o léčbu přípravku Venclexta byla udělena Priorita Review, označení léčiv, které FDA rozhodl, že má potenciál poskytnout významné zlepšení v léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění.
Bezpečnostní profil
Mezi možné závažné nežádoucí účinky přípravku Venclexta patří pneumonie, nízký počet bílých krvinek s horečkou, horečka, abnormální imunitní odpověď, která vede k nízkému počtu červených krvinek , k nízkému počtu červených krvinek a syndromu lýzy nádorů (TLS). Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Venclexta jsou nízké počty bílých krvinek, průjem, nauzea, snížený počet červených krvinek, infekce horních cest dýchacích, nízký počet krevních destiček a únava. Souhrnná bezpečnostní analýza 240 pacientů s dříve léčenými CLL ze tří klinických studií ukázala, že závažné vedlejší účinky byly hlášeny u 43,8% pacientů. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle závažnosti, přičemž zvyšující se závažnost se pohybuje od 1 do 4. Mezi nejčastější nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně byly nízké počty bílých krvinek, nízký počet červených krvinek a nízký počet krevních destiček.
Podle Pheobe Starra ve vydání února 2016 "Americké zdraví a lékové přínosy" má venetokolax tak silnou protinádorovou aktivitu, že syndrom rozpadu nádoru se objevil jako hlavní problém v předběžných studiích, nicméně to vedlo AbbVie (jeden ze sponzorů studie) a vyšetřovatelů upravit dávkovací schéma venetoklaxe, zahájit léčbu v dávce 20 mg denně a pomalu zvyšovat dávku během 4 týdnů na cílovou dávku 400 mg denně. Míra TLS s novým dávkovacím schématem byla 6% v pilotní studii bez klinického TLS.
Zrychlený schvalovací program FDA umožňuje podmínečné schválení léčivého přípravku, který vyplňuje nesplněnou lékařskou potřebu závažného onemocnění založeného na včasných důkazech, které naznačují klinický přínos. Tato indikace je schválena v rámci urychleného schválení na základě celkové míry odezvy. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.
Venclexta a BCL-2
Venclexta je malá molekula určená pro selektivní vázání a inhibici proteinu BCL-2, který hraje důležitou roli v procesu nazývaném apoptóza nebo programované buněčné smrti - v podstatě apoptóza je buněčná sebezničitelná sekvence. Bcl-2 je anti-apoptotický protein. Inhibicí Bcl-2, Venetoclax má proapoptotický účinek na rakovinné buňky - indukuje programovanou buněčnou smrt.
BCL-2 získal své jméno z výzkumu, který byl proveden před léty na B-buněčných lymfomech . B-lymfocyty nebo B-buňky jsou typu bílé krve. Vědci se dozvěděli, že změny chromozomů v buňkách B způsobily aktivování genu Bcl-2, což umožnilo bunkám přežít a růst jako rakovina. Od té doby byla rovněž objevena účast BCL-2 u řady dalších typů rakoviny. Kromě CLL se BCL-2 podílí na rakovině melanomu, prsu, prostaty a plic.
Jak bylo uvedeno výše, BCL-2 je také spojena s rakovinnými buňkami, které odolávají léčbě. CLL, který produkuje BCL-2 protein, je spojen s odolností vůči určitým lékům. Předpokládá se, že blokování BCL-2 může obnovit signalizační systém, který říká buňkám, včetně rakovinných buněk, se samodestruktivně.
Venclexta vyvíjí společnosti AbbVie a Genentech, člen Roche Group. Společnosti se společně zavázaly k výzkumu s přípravkem Venclexta, který je v současné době hodnocen ve fázi III klinických studií na léčbu relabujících, refrakterních a dříve neléčených CLL spolu se studiemi v několika dalších rakovinách.
Vyvíjející se terapie pro CLL
Přípravek Venclexta se také zkoumá v kombinaci s jinými léky používanými k boji proti CLL. Venclexta je první schválený přípravek určený k obnovení apoptózy tím, že selektivně blokuje protein BCL-2 - a je to již desátý nový přípravek společnosti Genentech schválený za posledních sedm let.
Doposud byly FDA schváleny další tři nové léky pro léčbu pacientů s CLL, včetně Brutonova kinázového inhibitoru ibrutinibu (Imbruvica) , inhibitoru PI3K idelalisibu (Zydelig) a anti-CD20 obinutuzumabu (Gazyva) .
Vzhledem k tomu, že přípravek Venetoclax má jiný mechanismus, má potenciál být velmi užitečný v kombinaci s jinými léčivy CLL, které mají doplňkový mechanismus účinku.
Zdroje:
Americká rakovinová společnost. Co je chronická lymfocytární leukémie?
AbbVie Inc. Venclexta předepisuje informace.
Genentech, Inc Genentech oznamuje FDA granty Venclexta ™ (Venetoclax) zrychlené schválení pro lidi s těžko léčitelným typem chronické lymfocytární leukémie.
> Pokyny klinické praxe NCCN v onkologii. Verze 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM a kol. Cílování BCL2 s Venetoclaxem v relapsované chronické lymfocytární leukémii. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax projevuje silnou aktivitu v CLL. Americké zdraví a léky. 2016; 9 (Spec Issue): 21.