Naše imunitní systémy jsou pravdivé zázraky - udržují naše hemžící střevní bakterie pod kontrolou; bojují proti stádům vniklých virů a úspěšně vymýcá většinu rakovin na počátku dlouho před tím, než se stanou problémem. Důležité objevy v oblasti imunoterapie za posledních 20 let vedly k významnému novému vývoji terapií, které dále posilují funkci imunitního systému.
Vývoj imunoterapie
Před přezkoumáním možností imunoterapie pro rakovinu prostaty si všimněte, že došlo k mnoha falešným začátkům a předčasným prohlášením o vítězství podél cesty k účinné imunoterapii. Například FDA schválil interleukin 2 pro melanom před 20 lety. Navzdory jediné míře odpovědi 10% a silně toxickým účinkům, interleukin 2 poskytl záblesk naděje v době, kdy metastatický melanom byl naprosto beznadějný a neléčitelný. Droga byla malá, ale nadějná povzbuzení budoucí, účinnější terapie.
Nyní slyšíme dramatické obraty v oblasti léčby melanomu. Například média nedávno řekla, abychom se připravili na konec prezidenta Jimmyho Cartera - jeho melanom se rozšířil do mozku. Pak se zdánlivý zázrak - nová imunoterapeutická droga - udělala mu bez rakoviny. Falešné zprávy? Vůbec ne. Moderní imunoterapie může proměnit beznadějné případy na remisí.
Jak vznikl radikální pokrok? Došlo k obrovskému prohloubení našeho chápání vnitřního fungování imunitního systému. Jednoduše řečeno, nyní víme, že imunitní systém se skládá ze tří hlavních složek:
- Regulační buňky, označované jako TRegs, udržují nadměrnou aktivitu imunitního systému, aby se nedostal mimo kontrolu.
- Killer-T buňky napadají rakovinové buňky a zabijí je.
- Dendritické buňky fungují jako buňky detektoru, odvádějí a lokalizují rakovinu a pak řídí imunitní systém, takže ví, které buňky je třeba zničit. Dendritické buňky poté, co detekují rakovinu, vedou vrahové buňky do "domova" a napadají rakovinu.
Provence pro rakovinu prostaty
Rakovina prostaty byla poměrně brzkým účastníkem imunitní skupiny, když byla Provenge schválena FDA v roce 2010. Schválení FDA bylo založeno na výsledcích randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie, která naznačila, že Provenge zlepšila očekávanou délku života mužů s pokročilým karcinomem prostaty o 22,5 procent.
Provenge funguje inovativní metodou, která zvyšuje aktivitu dendritických buněk. Jak bylo poznamenáno dříve, dendritické buňky jsou "krvinkami" imunitního systému, schopnými čichat a lokalizovat rakovinné buňky. Proces Provenge závisí na extrakci krve s leukaferézou za účelem odstranění dendritických buněk. Tyto buňky se pak zpracovávají v laboratoři, což jim umožňuje rozpoznat fosfatázu kyseliny prostaty (PAP) - společnou molekulární vlastnost lokalizovanou na povrchu buněk rakoviny prostaty. Po aktivaci se dendritické buňky infundují zpět do pacientovy krve, kde stimulují zabíječské T buňky, aby lépe identifikovaly a napadly rakovinové buňky, protože jim bylo umožněno identifikovat povrchovou funkci PAP a použít ji jako cíl.
Provence by mohla být považována za konečnou v personalizované léčbě rakoviny, protože dendritické buňky jsou filtrovány z krve každého pacienta, zesíleny v laboratoři k napadení buněk rakoviny prostaty, a pak se reinfused zpět do toho stejného pacienta. Vzrušující, jak tato technologie zní, může být překvapivé, že lékaři a pacienti se pomalu zahřáli na myšlenku použití Provenge. Tento letargický postoj k přijetí Provenge byl neočekávaný, když se Provenge poprvé objevil na trhu vzhledem k popularitě mnoha alternativních terapií, jako je Graviola, houby shiitake, pau de arco a Essiac tea.
Proč by mělo být jakékoliv zavázání používat FDA schvaloval typ imunoterapie?
Kritika
Kritici poukázali na to, že Provenge je drahá a průměrný příjemce žije pouze tři až čtyři měsíce. Nicméně v reálném světě léčby rakoviny (nikoliv ve světě klinických studií) je to špatný předpoklad. Muži účastnící se klinických studií nejsou reprezentativní pro typické pacienty s rakovinou prostaty, které dostávají léčivé přípravky schválené FDA. Obecně platí, že muži, kteří podstupují klinické studie, mají mnohem pokročilejší onemocnění. Důvodem je to, že pacienti odložili vstup do klinického hodnocení až po selhání standardní léčby.
Proto je přežití mužů v klinickém hodnocení relativně krátké, bez ohledu na typ léčby. Každé lék, u něhož se prokázalo, že prodlužuje přežití v těchto nepříznivých okolnostech, však musí být následné. To je důvod, proč léky s prodloužením přežití dostávají schválení FDA. Znamená to, že léky budou vykazovat lepší výsledky při léčbě mužů v dřívější fázi.
Léčba v různých fázích
Předpoklad, že přípravek Provenge má větší dopad, když se užívá k léčbě rakoviny prostaty v dřívější fázi, byl zkoumán prostřednictvím reanalýzy původních údajů, které vedly k původnímu schválení Provenge FDA. Re-analýza ukázala, že muži s onemocněním v počáteční fázi mají opravdu mnohem vyšší prodloužení. Množství prodloužení přežití se ve skutečnosti postupně zvyšovalo, když se Provenge začala dřív.
V této reanalýze byly hodnoceny čtyři skupiny mužů kategorizované různými úrovněmi PSA na počátku léčby přípravkem Provenge: muži s hladinami PSA pod 22, muži s PSA mezi 22 a 50, muži s PSA mezi 50 až 134 a muži s PSA větším než 134.
Níže uvedená tabulka shrnuje přežití mužů léčených přípravkem Provenge ve srovnání s muži léčenými placebem, rozdělených podle úrovně PSA na počátku Provenge. Čistý rozdíl v přežití (v měsících) mezi přípravek Provenge a placebem je uveden poslední.
Úroveň PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Počet pacientů | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro vězení | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
Rozdíl v přežití | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Jak ukazuje tabulka, pro všechny skupiny léčené přípravkem Provenge existovala výhoda přežití ve srovnání s muži léčenými placebem. Nicméně, velikost zlepšení přežití byla největší u mužů, kteří začali Provenge, když byl PSA nejnižší. Muži, kteří začali Provenge, když jejich PSA byl mladší 22 let, žili o 13 měsíců déle než muži v podobné fázi, kteří byli léčeni placebem. Muži ve velmi pokročilých stádiích s hladinou PSA nad 134 let žili o několik měsíců déle než muži, kteří dostávali placebo.
aplikace
Naysayersové zpochybňují účinnost Provenge z jiného důvodu. Většina typů účinné terapie prostaty, jako je hormonální terapie a chemoterapie, vyvolává pokles hladin PSA. Ale s Provengem to obvykle není. Lidé se proto ptají, jak může Provenge prodloužit přežití?
Zapomínají, že účinnost standardních terapií rakoviny prostaty, jako je chemoterapie a blokáda hormonů, je udržována pouze nepřetržitou aplikací. Po ukončení léčby přestanou protinádorové účinky a rakovina pokračuje v růstu.
Imunitní systém, na druhé straně, jakmile je aktivován, má trvalý průběh. Proto i v případě, že přípravek Provenge způsobuje pouze minimální zpomalení progrese onemocnění, jelikož je účinek kontinuální, existuje kumulativní účinek po zbytek života pacienta. A čím déle žije člověk, tím větší je výhoda.
Sledování metastáz rakoviny
Na základě údajů uvedených v tabulce výše logicky dospějeme k závěru, že přípravek Provenge by měl být zahájen okamžitě u každého muže, u kterého byla diagnostikována klinicky významná rakovina prostaty . Bohužel pojišťovny pokrývají pouze léčbu Provenge, poté co muži vyvinou rezistenci na hormon (Lupron) a metastázy rakoviny. Vzhledem k tomu, že ve většině případů dochází ke vzniku hormonální rezistence před metastázami, muži s recidivujícím karcinomem prostaty, kteří kontrolují jejich PSA u Lupronu, by měli být na pozoru před jakýmkoli zvýšením PSA. Hormonová rezistence je definována jako vzestup PSA, zatímco u Lupronu nebo jakéhokoli léku podobného Lupronu.
Při první indikaci, že PSA začíná růst, by muži měli začít intenzivně hledat metastázy. V současné době jsou PET vyšetření nejlepší cestou k nalezení metastáz, zatímco PSA je stále v poměrně nízkém rozmezí, tedy pod dvěma. Existuje celá řada různých typů PET skenů, u kterých je třeba zvážit použití: kostních skenů F18, axminu, octanu C11, cholinu C11 nebo PSI Gallium68. Pokud tyto kontroly nejdříve nezjistí metastatické onemocnění, měly by se opakovat nejméně jednou za šest měsíců, dokud se nenastane metastatické onemocnění, po kterém by měla být Provenge okamžitě zahájena.
Další typ imunoterapie
Za posledních 30 let se mnoho pokusů o zvládnutí imunitního systému selhalo. Začínáme se naučit, že tyto poruchy jsou způsobeny nadměrnou aktivitou regulační složky imunitního systému. Kdykoli tělo vytváří novou imunitní aktivitu, samotná aktivita stimuluje samoregulaci k potlačení rostoucí imunitní odpovědi. To má zabránit vývoji destruktivních imunitních onemocnění, jako je lupus, revmatoidní artritida nebo roztroušená skleróza.
Nyní se výzkumníci dozvěděli, že rakovinné buňky využívají tuto regulační složku imunitního systému tím, že vyrábějí imunitní supresivní hormony. Tyto hormony uklidňují imunitní systém spát, a tak umožňují proliferaci rakovinných buněk udržováním zabijácích T buněk v zálivu. Regulační buňky, buňky Treg, jsou v jistém smyslu "uneseny" a používají se jako štít, který snižuje protinádorovou aktivitu našeho imunitního systému. Tato neschopnost imunitního systému napadnout rakovinu není způsobena imunitní slabostí; spíše je to potlačení imunitního systému ze zvýšené regulační aktivity vyvolané rakovinnými buňkami. S tímto novým chápáním byly specifické farmaceutické přípravky navrženy tak, aby kompenzovaly tento problém.
Yervoy je takový lék, který je schválen FDA pro léčbu melanomu. Yervoy funguje blokováním CTLA-4, regulačního "přepínače" na povrchu buněk Treg. Když je tento přepínač "zapnut", regulační aktivita se zvyšuje a imunitní systém je potlačen. Když Yervoy přepne CTLA-4 "off", potlačuje inhibiční účinek buněk Treg a čistým účinkem je zvýšená aktivita imunitního systému.
Počáteční výzkum, který vyhodnocuje Yervoy u mužů s rakovinou prostaty, slibuje, zejména v kombinaci s radiací (viz níže). Nicméně, novější studie naznačují, že další lék blokující regulaci nazvaný Keytruda může fungovat lépe.
Keytruda blokuje další regulační přepínač nazvaný PD-1. Předběžné studie u pacientů s karcinomem prostaty naznačují, že Keytruda může vyvolat větší protinádorový účinek než Yervoy a způsobit méně nežádoucích účinků při bootování. Pokud jsou tato předběžná zjištění u přípravku Keytruda potvrzena, kombinovaná terapie přípravkem Keytruda plus Provenge by mohla být dobrým způsobem, jak dále zlepšit protinádorovou aktivitu imunitního systému.
Abskopální efekt
Radiační onemocnění zaměřené na metastatický nádor zjištěný skenem je dalším potenciálním způsobem, jak stimulovat imunitní systém procesem nazvaným Abscopal efekt. Když paprsek záření poškodí nádorové buňky, buňky našeho imunitního systému přistupují k umírajícímu nádoru a odstraní zbývající buněčné úlomky. Abskopální efekt tedy spočívá v tom, že imunitní buňky nejprve identifikují nádorově specifické molekuly na umírajících nádorových buňkách a potom loví rakovinné buňky v jiných částech těla za použití stejných nádorově specifických molekul jako cílů.
Existuje několik atraktivních aspektů imunoterapie vyvolané ozářením:
- Při selektivním a obratném podávání nejsou v podstatě žádné vedlejší účinky.
- Léčba je kryta všemi formami pojištění.
- Radiace je obvykle dost silné, aby eliminovalo nádor, který je cílený.
- Je snadné kombinovat bodové záření s Provenge, Keytruda nebo obojí.
Slovo z
Naše chápání imunoterapie pro rakovinu prostaty postupuje rychle, ale je stále ještě v plenkách. I přesto je vzrušující si uvědomit, že máme k dispozici několik účinných nástrojů. Výzvou v budoucnosti je učit se, jak lze tyto nové nástroje optimálně využít, buď sami, nebo v kombinaci s ostatními. Udržujte otevřený rozhovor s lékařem o možnostech imunoterapie, abyste zjistili, zda jsou pro vás to pravé.
> Zdroje:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: autologní buněčná imunoterapie pro metastatickou rakovinu prostaty odolnou proti kastraci." In Drug Management Cancer Prostate , str. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Malý, David F. Penson, Charles H. Redfern a kol. "Sipuleucel-T imunoterapie pro kastrační rezistentní rakovinu prostaty." New England Journal of Medicine 363, č. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube a Suzanne L. Topalianová. "Antagonisté PD-1 a PD-L1 v léčbě rakoviny." V Seminářích v onkologii , vol. 42, č. 4, s. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantali, Cristina Nazzari, Giulia Collalti a Alessandro Sciarra. "Pojem imunoterapie pro rakovinu prostaty." Rakoviny 8, č. 7 (2016): 64.