Mnoho se stalo v genetice od padesátých lét, kdy slavní vědci Watson a Crick objevili strukturu DNA. V šedesátých letech vědci zjistili, že velké množství lidské DNA existuje mezi bona fide "geny" a sestávalo z opakovaných sekvencí tzv. Nevyžádané DNA-junk, v tom smyslu, že vědci v té době nemohli pochopit, co kód byl určen pro.
Výzkum v sedmdesátých letech ukázal, že v nekterých genech bylo nalezeno mnoho nekódujících sekvencí, které přerušovaly oblasti kódující proteiny. Byl všechen tento genetický materiál skutečně nevyžádaným? Samozřejmě že ne! To bylo prostě vnímáno jako takové myslí, které nevěděly, co s tím dělat v té době.
Co je vlastně v naší DNA?
Ukazuje se, že podle odhadů pouze asi pět procent lidské DNA kóduje bílkovinu. Takže vědcům z desetiletí minulých, 95 procent DNA by bylo považováno za nevyžádané.
A co 2016, 2017 a dál? Pokud jde o lidskou DNA, stále existuje poměrně málo nepopsaného, nerozpoznaného území. Nicméně, mikroRNA byl důležitý objev a jeden, který je relevantní pro pacienty s rakovinou různými způsoby.
Co je MicroRNA (miRNA)?
Možná jste slyšeli o messenger RNA ve vysokoškolské biologii. Je to ta molekula, kterou vaše tělo používá k vytváření nových proteinů a je vytvořeno pomocí DNA jako šablony.
Také to je čtením ribozomů v procesu syntézy bílkovin nebo translace, aby se vytvořil nový protein.
Mikro-RNA je poněkud odlišná. MikroRNA nebo miRNA je druh RNA, který není určen k dekódování do proteinu. Je to vlastně mnohem menší - mnohem kratší sekvence kódu - než komplikované sekvence, které říkají tělu, jak například vytvářet bílkoviny, například inzulín.
Takže pokud nekóduje bílkovinu, jaká je její funkce? No, MiRNA působí na regulaci genů procesy známými jako "tlumení RNA" a "post-transkripční regulace genové exprese". Tyto pojmy jsou vysvětleny o něco dále.
Role MiRNA v rakovině
Objevování miRNA a jiných nekódujících RNA má mnoho důležitých důsledků - a některé z nich mohou být zvlášť relevantní pro pacienty s rakovinou, jako jsou pacienti s hematologickými malignitami.
MiRNA mají svůj vliv regulováním toho, jak vaše tělo jde z DNA na RNA na bílkovinu. Pokud se protein, o který se zajímá, ukáže být proteinem souvisejícím s rakovinou nebo sloučeninou nalezenou v klíčových biologických cestách rakoviny, může mít tato regulace miRNA významnou roli.
Mnoho různých miRNA bylo hlášeno, že jsou u pacientů s různými typy rakoviny nepatrné nebo z vědeckého hlediska dysregulované. V rakovinných buňkách nejsou tyto miRNA pod správnou regulací viděnou ve zdravých buňkách, a proto mohou mít za následek abnormální hladiny miRNA a abnormální buněčné odpovědi. Toto pozorování o miRNA musí vést k hypotéze, že miRNA se podílejí na vývoji rakoviny a na progresi rakoviny, jakmile se začne.
MiRNA byla nejprve chápána z hlediska několika modelových rakovin nebo prototypových malignit včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL ), mnohočetného myelomu (MM), kožního lymfomu T-buněk a lymfomu z plášťových buněk. Ve skutečnosti, oblast miRNA v rakovině skutečně získala svůj počátek, když výzkumná skupina ukázala, že dvě miRNAs-miR-15 a miR-16- se nacházejí v části chromozomu, který je často ztracen nebo vymazán u chronické lymfocytární leukémie.
Podpisy MiRNA
Od té doby výzkumníci pracují na "podpisu miRNA" - tedy v různých profilech zvýšené nebo snížené úrovně miRNA, které mohou být charakteristické pro určitý atribut dané rakoviny.
Například určitý podpis miRNA může být spojen s agresivnějším rakovinovým chováním. Při použití tímto způsobem jsou podpisy miRNA někdy označovány jako biomarkery.
MiRNA v léčbě rakoviny
Úloha miRNA v léčbě rakoviny je v současné době považována za komplementární, v tom smyslu, že nová a lepší léčba může být lépe zaměřena na vhodné pacienty používající podpisy miRNA. Jedna z vizí do budoucna je, že váš lékař by mohl říci něco jako: "Vaše rakovina má podpis miRNA, který je spojen s lepšími výsledky s tímto novým léčebným režimem, takže bychom mohli chtít dát tomuto léčebnému řešení vážnější pozornost."
Vědci také zkoumají možnost použití mikro-RNA jako "supresorů nádorů" tím, že je dostanou přímo do rakovinných buněk. MiRNA a jiné nekódující RNA jsou velmi krátké sekvence, což je ideální pro proces nazývaný transfekce, který využívá viry ke spouštění sekvencí do hry.
Další oblastí zájmu s ohledem na použití miRNA je zaměřit se na ty rakovinné buňky odolné vůči chemoterapii nebo radiaci. Dokonce i když konvenční terapie eliminuje více než 98 procent rakovinných buněk, takzvané rakovinné kmenové buňky - skryté nádorové buňky - které zůstávají, mohou způsobit recidivu. Pokud mohou být číhající rakovinné buňky cílené s miRNA nebo jinými nekódujícími RNA, samotné nebo v kombinaci s jinými terapiemi, představuje to terapeutický pokrok. Klinické studie používající miRNA terapeuticky pro rakovinu jater a rakovinu plic byly již publikovány, i když je zapotřebí více studií.
MiRNA v CLL
Na Západě je CLL nejčastější leukemií u dospělých. Obvyklá změna chromozomu spojená s CLL je vymazání části chromozomu 13. Co by mohlo být genetická informace tak důležitá, že její vymazání vede k rakovině? Zdá se, že tato chybějící DNA kóduje miRNA. Toto pozorování vede k hypotéze, že oba miRNA, jmenovitě miR-15a a miR-16-1, mohou být zahrnuty jako časná událost ve vývoji CLL.
Také v CLL - vedle možné role v rozvoji rakoviny - miRNA mohou mít úlohu v chemoterapeutické rezistenci. Rezistence na fludarabin, chemoterapeutikum, byla spojena se změnami hladin dvou mikroRNA nazvaných miR-18, miR-22 a miR-21.
MiRNA u mnohočetného myelomu
V posledních letech výzkumníci zjistili, že miRNA jsou odlišně exprimovány u lidí s mnohočetným myelomem nebo MM.
Ve skutečnosti skupina výzkumných pracovníků - Pichiorri a kolegové - použila, co je známo o podpisu miRNA, aby profilovaly různé projevy myelomu . Plazmatické buňky jsou bílými buňkami, které mohou vytvářet protilátky, a tato rodina buněk - člen rodiny B-lymfocytů - se v MM vyskytuje jako rakovina. Mnoho myelomů se může vyvíjet z benigního stavu nazývaného monoklonální gamapatie nerozhodného významu (MGUS) a tato výzkumná skupina zjistila rozdíly, když postupujete ze zdravých plazmatických buněk k benigním, ale prekancerózním MGUS, k MM, plnohodnotné malignitě.
V roce 2008 uvedli Pichiorri a kolegové komplexní profily exprese miRNA normálních plazmatických buněk, MGUS a MM. Rostoucí důkazy naznačují, že miRNA fungují jako regulátory růstu buněk, zatímco tělo vytváří zdravé krevní buňky nebo při normální, zdravé hematopoéze; ale že změny miRNA mohou být zahrnuty nebo mohou doprovázet další změny na cestě k malignitě. Zhoršené zpracování miRNA bylo také spojeno s vysoce rizikovým mnohočetným myelomem.
Ultrafialové světlo a MiRNA v melanomu
MiRNA mohou být také použity k tomu, aby pomohly osvětlit náchylnost člověka k rakovině. Nedávná studie zkoumala souvislosti mezi expozicí ultrafialového záření a vývojem melanomu u mladých dobrovolníků. Osm zdravých žen ve věku 31 až 38 let bylo ve srovnání s devíti ženami ve věku od 35 do 46 let, kteří vyvinuli melanom .
Melanocyty jsou buňky, které tvoří melanin, náš lidský pigment, který je zodpovědný za věci, jako jsou vlasy, kůže a barvy očí. Melanocyty jsou také buňky, které se stanou rakovinnými v melanomu. Ve studiích expozice kůže UV zářením narušila rovnováhu exprese miRNA v normálních lidských melanocytových kožních buňkách - ale tyto UV-indukované změny miRNA se dramaticky lišily mezi zdravými ženami a pacienty s anamnézou melanomu v minulosti, což naznačuje, že melanocyty v určitých lidé, i když zdánlivě normální, již reagují na UV paprsky jinak, což může vysvětlit jejich riziko pro budoucí vývoj rakoviny.
Zajímavé je, že melanocyty zdravých jedinců po vystavení stejnému UV záření neodrážely tyto změny. Tyto poznatky, které významně závisí na expresi mikro-RNA, mohou vědcům pomoci lépe porozumět tomu, jak melanom začne a jak by mu mohlo být zabráněno, stejně jako podpořit nové výzkumné myšlenky a terapeutické strategie.
Zdroje
Portin P. Narození a vývoj teorie DNA dědičnosti: šedesát let od objevu struktury DNA. J Genet. 2014; 93 (1): 293-302.
Moussay E, Palissot V, Vallar L, et al. Stanovení genů a mikroRNA, které se podílejí na rezistenci na fludarabin in vivo při chronické lymfocytární leukémii. Molekulární rakovina. 2010, 9: 115.
Pichiorri F, De Luca L, Aqeilan RI. MikroRNA: noví hráči v mnohočetném myelomu. Hranice v genetice . 2011, 2: 22.
Sha J, Gastman BR, Morris N, et al. Odpověď mikroRNA na sluneční UVR v melanocytech rezistentních na kůži se liší mezi pacienty s melanomem a zdravými osobami. PLoS ONE 2016; 11 (5): e0154915. dva: 10.1371 / journal.pone.0154915.
Segura MF, Greenwald HS, Hanniford D a kol. MikroRNA a kožní melanom: od objevení až po prognózu a terapii. Karcinogeneze . 2012; 33: 1823-1832.