Buprenorfin je budoucnost léčby chronické bolesti?
Při nominální hodnotě je opoziční krize a chronická bolest přímo protichůdná. Ačkoli CDC poukazuje na to, že "důkazy o dlouhodobé léčbě opioidů pro chronickou bolest mimo péči po skončení života zůstávají omezené, s nedostatečným důkazem pro stanovení dlouhodobých přínosů oproti léčbě opioidy", faktem zůstává, že opioidy jsou hlavním zásahem při léčbě chronické bolesti.
Přestože poskytovatelé primární péče mohou předepsat opiáty pro chronickou bolest, zdráhají se jim to kvůli strachu před předávkováním nebo závislostí pacienta. Většina lékařů v primární péči zjistila, že dlouhodobé dávky opiátů pacientů jsou příliš stresující a tyto pacienty rychle přimějí k specialistům na bolest.
Navzdory neochotě léčit je chronická bolest stále častější. V roce 2010 zaznamenalo 31 procent Američanů chronickou bolest, která je definována jako bolest trvající více než tři až šest měsíců. Vzhledem k tomu, že drtivá většina lidí s chronickou bolestí je přítomna u lékařů primární péče, bylo by to průlom, kdybychom měli nějakou bezpečnou a účinnou alternativu k opioidům - některé léky, které by lékaři cítili dobře. Léčba nazývaná buprenorfinem může jednoho dne pomoct tomuto účtu.
Co je to buprenorfin?
Buprenorfin patří do třídy léků, které se nazývají opioidní parciální agonisté-antagonisté.
Kromě léku, který kombinuje buprenorfin a naloxon (Suboxone), se buprenorfin používá jako substituční léčba závislosti na opioidech (závislost na heroinu nebo narkotických lécích). Tyto léky fungují tím, že brání abstinenčním příznakům, když osoba, která je závislá na opioidech, přestane užívat opioidy.
Buprenorfin je polosyntetický opiový derivát opiového alkaloidu thebaine, který se nachází v makovém opici ( Papaver somniferum ). Ve skutečnosti trvalo desetiletí vědců, aby syntetizovali drogu, a před tím, než ji anglické farmaceutické společnosti konečně vyrobily v roce 1966, došlo k mnoha neúspěšným pokusům. Do roku 1978 byla zavedena intravenózní formulace buprenorfinu, následovaná iterací sublingválního (aplikovaného pod jazykem) v roce 1982. V roce 1985 byl buprenorfin zaveden ve Spojených státech jako opioidní analgetikum.
Jak to funguje
Buprenorfin má velmi specifické mechanismy účinku, které z něj činí závidění nejen pro léčbu závislosti na opioidech, ale i pro případ chronické bolesti.
Nejprve má buprenorfin vysokou vazebnou afinitu k μ-opioidnímu receptoru, který je zodpovědný za úlevu od bolesti. Kromě toho má buprenorfin pomalou míru disociace od μ-opioidního receptoru, což znamená, že zůstává delší dobu k receptoru a má prodloužený účinek.
Zadruhé, ačkoli buprenorfin má docela malý účinek na μ-opioidní receptor, působí pouze jako částečný agonista receptorů μ-opioidů, což znamená, že zatímco buprenorfin zabraňuje abstinenci z opioidů, jeho účinky jsou méně účinné než opioidy.
Za třetí, buprenorfin je kompletní antagonista k-opioidního receptoru.
Aktivace k-opioidního receptoru vede k euforickým a psychotickým účinkům opioidů. Jinými slovy, buprenorfin vás nebude "vysoko".
Správa
Jak bylo uvedeno výše, naloxon je často kombinován s buprenorfinem ve formě suboxonu. Naloxon je krátkodobě působící antagonista opioidního receptoru. Při kombinaci s nízkými dávkami buprenorfinu může naloxon působit proti nebezpečným vedlejším účinkům opioidů - včetně respirační deprese, sedace a hypotenze - bez snížení analgézie nebo úlevě od bolesti. Navíc přidání naloxonu k buprenorfinu slouží jako odrazující prostředek proti zneužívání návykových látek.
Podle NIH:
Buprenorfin je dodáván jako sublingvální tableta. Kombinace buprenorfinu s naloxonem je jako sublingvální tableta (Zubsolv) a jako sublingvální film (Suboxone) se užívá pod jazykem a jako bukální [tvář] film (Bunavail) se aplikuje mezi dásně a tvář.
Buprenorfin také přichází v transdermální náplasti, ve formě nitrožilního přípravku a naposledy v sublingválním spreji. V prosinci 2017 bylo oznámeno, že FDA přezkoumává nový sublingvální sprej pro léčbu akutní bolesti.
Vedlejší efekty
Ačkoli nejsou téměř stejně nebezpečné jako opioidy, buprenorfin a Suboxone mohou mít negativní vedlejší účinky, včetně následujících:
- Bolesti zad
- Rozmazané vidění
- Zácpa
- Obtíže se spánkem
- Ústní znecitlivění
- Bolest hlavy
- Bolest břicha
- Bolest jazyka
Závažnější nežádoucí účinky, jako je potíže s dýcháním nebo otoky úst nebo jazyka, vyžadují okamžitou lékařskou pomoc. Důležité je, že míchání buprenorfinu s jinými léky, jako jsou benzodiazepiny, může být smrtelné.
Buprenorfin pro chronickou bolest
V systematickém přehledu publikovaném v prosinci 2017 zkoumali Aiyer a spoluautoři účinnost buprenorfinu pro léčbu chronické bolesti. Výzkumníci analyzovali 25 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících pět formulací buprenorfinu:
- Intravenózní buprenorfin
- Sublingvální buprenorfin
- Sublingvální buprenorfin / naloxon (Suboxone)
- Bukální buprenorfin
- Transdermální buprenorfin
Celkově výzkumníci zjistili, že 14 z 25 studií naznačuje, že buprenorfin v jakékoli formulaci je účinný při léčbě chronické bolesti. Konkrétně 10 ze 15 studií ukázalo, že transdermální buprenorfin je účinný a dvě ze tří studií ukázaly, že bukální buprenorfin je účinný. Pouze jedna ze šesti studií ukázala, že buď sublingvální nebo intravenózní buprenorfin je účinný při léčbě chronické bolesti. Důležité je, že v žádné ze studií nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, což naznačuje, že buprenorfin je bezpečný.
V roce 2014 Cote a spoluautoři publikovali systematický přehled, který zkoumá účinnost sublingválního buprenorfinu pro léčbu chronické bolesti. Přestože většina studií, které analyzovala, byla pozorovací a nekvalitní, vědci zjistili, že sublingvální buprenorfin je účinný při léčbě chronické bolesti. Zejména Cote a spoluautoři sestavili následující seznam možných přínosů buprenorfinu:
- Zvýšená účinnost při neuropatické bolesti v důsledku svého jedinečného farmakologického profilu.
- Snadné použití u starších pacientů a při poškození ledvin kvůli jeho minimálním účinkům na poločas rozpadu a metabolity.
- Snížená imunosuprese ve srovnání s morfinem a fentanylem na základě velmi omezených důkazů z předklinické a klinické práce.
- Stropní účinek při depresi dýchacích cest při použití bez jiných tlumivých činidel centrální nervové soustavy, možná proto, že vnitřní aktivita produkující analgetikum může být nižší než aktivita při respirační depresi.
- Méně účinku na hypogonadismus, jak dokládá udržovací terapie.
- Menší vývoj tolerance, možná prostřednictvím antagonismu kappa receptoru nebo agonismu podobného receptoru opioidů (ORL-1).
- Antihyperalgetický účinek, pravděpodobně kvůli antagonismu kappa receptoru nebo agonismu ORL-1.
- Antidepresivní účinek u pacientů neodpovídajících konvenční terapii.
Zajímavé je, že se předpokládá, že díky svým vazným vlastnostem může být buprenorfin schopen pomoci lidem, kteří prožívají hyperalgezií vyvolanou opioidy.
V článku nazvaném "Komplexní přehled opiátů vyvolané hyperalgezie" Lee a spoluautoři opioidem indukovaná hyperlagézie jsou následující:
Hyperalgézie vyvolaná opioidy (OIH) je definována jako stav nociceptivní senzitizace způsobené expozicí opioidům. Stav je charakterizován paradoxní reakcí, při níž by pacient, který dostával opioidy k léčbě bolesti, mohl být skutečně citlivější na určité bolestivé podněty. Typ zkoušené bolesti by mohl být stejný jako základní bolest nebo by se mohl lišit od původní bolesti. Zdá se, že OIH je zřetelný, definovatelný a charakteristický fenomén, který může u některých pacientů vysvětlit ztrátu účinnosti opiátů.
Je třeba poznamenat, že nociceptivní bolest je ostrá bolest způsobená poškozením části těla. Předpokládá se, že buprenorfin má antinociceptivní vlastnosti.
V článku z roku 2014 publikovaném v anesteziologii napsal Chen a spoluautoři:
Ukázalo se, že buprenorfin reverzní hyperalgézií vyvolanou opioidy prostřednictvím "antinocicepce vyvolané buprenorfinem". Kromě toho je buprenorfin antagonista k-receptoru a může soutěžit s účinkem spinálního dynorfinu, endogenního agonistu k-receptoru. Vzhledem k tomu, že spinální dynorfin je zvýšený po expozici opioidů a přispívá k OIH, tento kompetitivní účinek buprenorfinu na vazebné místo pro receptor k může snížit účinek spinálního dynorfinu, což vede ke snížení OIH.
Předepisování buprenorfinu
V omezené míře se ve Spojených státech již buprenorfin používá k léčbě chronické bolesti. Přípravek Suboxone je předepsán pro léčbu chronické bolesti. Dále je k dispozici transdermální náplast s buprenorfinem pro léčbu těžké chronické bolesti ve Spojených státech.
Neexistuje však shodný názor na účinnost použití buprenorfinu pro tento účel. V současné době málo studií, které zkoumají účinek buprenorfinu na chronickou bolest, je v jejich přístupu příliš nesourodé a je proto příliš obtížné porovnávat je.
Předtím, než se buprenorfin předepisuje léčba chronické bolesti, se stává praxí založená na důkazech, je třeba vyřešit různé problémy. Současné studie například používají různé stupně hodnocení bolesti při hodnocení účinnosti a poskytují tak nekonzistentní analýzu. Hodnotící stupnice bolesti by měly být ve studiích zkoumajících buprenorfin standardizovány. Kromě toho by bylo třeba zkoumat různé dávkovací strategie a způsob podávání pro různé formy chronické bolesti.
Pokud by se předpis buprenorfinu pro chronickou bolest někdy stal důkazem, lékaři primární péče by byli zdánlivě připraveni na tuto praxi. V roce 2000 zákon o léčbě drogových závislostí v USA učinil pro lékaře primární péče legální poskytování substituční terapie užívající opioidy pomocí léčivých přípravků III, IV a V. V roce 2002 FDA schválila ambulantní léčbu buprenorfinem, charakterizující ji jako léčivý přípravek III.
Vše, co lékař potřebuje k tomu, aby předepsal buprenorfin v ambulantním prostředí, je dokončit osm hodin tréninku. Nicméně málo poskytovatelů primární péče je způsobilých předepisovat buprenorfin.
Ačkoli by se mnozí lékaři z primární péče pravděpodobně obtěžovali u tohoto návrhu, nebylo by to tak velké, aby si mysleli, že lékaři primární péče by někdy mohli léčit chronickou bolest v ambulantním prostředí pomocí buprenorfinu. Vedle lékařů primární péče, kteří mají schopnost předepisovat buprenorfin, má CDC také pokyny pro lékaře primární péče o léčbu chronické bolesti s opiáty.
Pokyny CDC v zásadě doporučují, aby lékaři primární péče předepisovali opioidy pro chronickou bolest pouze v případě, že léčba neopioidy není dostatečná, a předepisovat opioidy v nejnižší možné dávce. V této souvislosti by buprenorfin mohl být v podstatě považován za opioidní alternativu.
> Zdroje:
> Aiyer R, et al. Léčba chronické bolesti s různými formulacemi buprenorfinu: Systematický přehled klinických studií. Anestézie a analgezie. 2017. [epub před tiskem]
> Chen KY, Chen L, Mao J. Buprenorfin-Naloxonová terapie v bolesti. Anesteziologie. 2014; 120 (5): 1262-74.
> Cote J, Montgomery L. Sublingvální buprenorfin jako analgetikum v chronické bolesti: systematický přehled. Pain Medicine. 2014; 15: 1171-1178.
> Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Pokyny CDC pro předepisování opioidů pro chronickou bolesti - Spojené státy, 2016. MMWR. 2016; 65 (1): 1-49.
> Lee M, et al. Komplexní přehled hyperalgézie indukované opioidy. Lékař bolesti. 2011; 14 (2): 145-61.