Několik ATO záloh, o kterých byste měli vědět
Oxid arsenitý - také známý jako ATO nebo trisenox - je protinádorová léčba podtypu akutní myeloidní leukémie známou jako akutní promyelocytická leukémie nebo APL . Tento podtyp leukémie se také nazývá "subtypem M3" akutní myeloidní leukémie .
Výsledky s ATO při léčbě nově diagnostikovaných pacientů s nízkým až středním rizikem APL byly velmi příznivé.
Tyto úspěchy také podnítily vědecký výzkum, který zkoumá potenciální použití ATO u mnoha rakovin jiných než APL, včetně malignit bez leukemie, jako je metastatická rakovina tlustého střeva a nádor mozku , multiformní glioblastom.
ATO se často kombinuje s kyselinou all-trans retinovou (ATRA), retinoidním činidlem používaným při léčbě akutní promyelocytární leukémie. Retinoidní sloučeniny mohou vázat receptory na buňkách, aby měly důležité účinky na buněčné životní cykly. Bylo prokázáno, že kombinace přípravku ATRA plus ATO je lepší než ATRA plus chemoterapie při léčbě standardně rizikových pacientů s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukémií (APL).
Jak funguje ATO?
Mechanismus působení ATO není zcela pochopen.
V laboratorních studiích buněk promyelocytární leukémie ATO vyvolala změny ve vzhledu buněk a také v DNA, což je příznakem procesu známého jako apoptóza nebo programované buněčné smrti.
ATO také způsobuje poškození fúzního proteinu vytvořeného těmito promyelocytickými buňkami, nazvaný Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa). Fúzní proteiny jsou proteiny vytvořené spojením dvou nebo více genů původně kódovaných pro oddělené proteiny.
ATO pro APL
ATO je schválen pro použití při léčbě určitých případů akutní promyelocytární leukémie nebo APL, a to následujícím způsobem:
- Nově diagnostikovaná nízká až střední rizika APL, přičemž ATO se používá v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou nebo ATRA.
- Relapsed / refractory APL u lidí, jejichž předchozí léčba zahrnovala retinoid a chemoterapii za přítomnosti určitých genetických změn v rakovinových buňkách - translokace t (15; 17) a / nebo přítomnost pro-myelocytární leukémie / retinové kyseliny -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
Počet osob bílých krvinek (WBC) na prezentaci nebo v době počátečního hodnocení a diagnostiky APL se často používá k vytvoření těchto rizikových skupin APL, přičemž se používají následující kategorie:
- APL s nízkou nebo středně rizikovou hodnotou = počáteční počet WBC ≤ 10 000 / microL;
- Vysoká rizika APL = počáteční počet WBC> 10 000 / microL.
Bezpečnost a účinnost ATO u dětí do 17 let nebyla stanovena. Pro děti ve věku do 5 let nejsou k dispozici žádné údaje a u starších dětí jsou data omezena. V jedné analýze bylo sedm pacientů mladších 18 let (ve věku 5 až 16 let) léčeno ATO v doporučené dávce 0,15 mg / kg / den a pět pacientů dosáhlo úplné odpovědi.
Míra odpovědí jiných podtypů AML na ATO nebyla zkoumána. Studie s ATO probíhají a v budoucnu mohou existovat různé další aplikace tohoto přípravku při léčbě rakoviny.
ATO + ATRA as Indukční terapie
Léčba APL se liší od léčby jiných typů AML. První krok léčby, známý jako indukce, je zaměřen na dosažení remise a zahrnuje nutkání abnormálních buněk APL, promyelocytů, vyrůst do normálních buněk.
Kyselina all-trans-retinová nebo ATRA je lék, který není chemoterapií, který se často používá k indukci, protože nutí zraje maturovaných promyelocytů na neutrofily. Jedná se o sloučeninu, která souvisí s vitamínem A. ATRA, samo o sobě, však obecně není dostačující k tomu, aby učinila úlohu vyvolat remisii - to znamená, že samotné remise s ATRA mají tendenci být krátkodobé, trvající jen několik měsíců .
Takže ATRA je obvykle kombinována s jinými látkami, která indukují remisi u lidí s APL. ATRA kombinovaná s chemoterapií na bázi antracyklinů je standardní léčbou, u které existuje nejrozsáhlejší klinická zkušenost a největší množství údajů.
Existuje však docela zajímavý způsob použití ATO (pokud je k dispozici) s ATRA, místo standardního chemoterapeutického přípravku na bázi antracyklinů. Zpočátku to bylo viděno jako možnost pro lidi, kteří nemohli tolerovat chemoterapii na bázi antracyklinů. Nedávné údaje z klinických studií však naznačují, že kombinace ATRA + ATO může produkovat výsledky, které jsou stejně dobré, ne-li nadstandardní než standardní režimy kombinující ATRA s chemoterapií - u správných pacientů.
Většina dat ATRA + ATO pochází ze studií, ve kterých lidé měli nízkorizikovou APL a středně rizikovou APL; existuje méně informací o tom, jak by ATRA + ATO mohl porovnat s ATRA + chemoterapií u pacientů s vysoce rizikovým APL.
Konsolidační terapie
Stejně jako u jiných typů AML, pacienti s APL pokračují, aby dostávali další léčbu ihned po dokončení počátečního indukčního režimu a tato pozdější léčba je známá jako konsolidační terapie.
Použité specifické lékové formy závisí částečně na tom, jaká léčba byla podána jako indukční terapie. Příklady konsolidačních terapií následují:
- Anthracyklin + ATRA po dobu několika cyklů (v různých cyklech se mohou používat různé antracyklinové látky)
- Anthracyklin + cytarabin po dobu alespoň 2 cyklů
- ATO pro 2 cykly po dobu přibližně 75 dnů, pak ATRA + antracyklin po dobu 2 cyklů
- ATRA plus ATO pro několik cyklů
Terapie na údržbu
U některých pacientů s APL může po konsolidaci následovat udržovací léčba s ATRA alespoň po dobu jednoho roku. Někdy se podávají také nízké dávky chemoterapeutik 6-merkaptopurinu (6-MP) a methotrexátu.
ATO pro jiné nemoci - předběžný výzkum
Úspěchy s ATO při léčbě APL vyvolaly vědecký zájem o potenciální role ATO v léčbě jiných malignit.
V mnoha případech je výzkum velmi předběžný, někdy se omezuje na "testovací zkumavky a studie na zvířatech", nicméně skutečnost, že ATO se zkoumá na takových různých onemocněních a lokalitách, je sama o sobě pozoruhodná.
Následuje ukázka těchto různých výzkumných směrů.
Plicní metastázy z rakoviny tlustého střeva
Adoptivní léčba T-buňkami je léčba, která pomáhá imunnímu systému bojovat proti rakovině a dalším onemocněním. T buňky jsou odebírány od pacienta a pěstovány v laboratoři, aby se maximalizovala pravděpodobnost úspěšné reakce imunitního systému a pak se vrátila pacientovi do boje s rakovinou.
Ve studiích na zvířatech, které provedli Wang a kolegové z Oncotargetu , ATO v kombinaci s cytotoxickými T buňkami měly synergický účinek a prodloužil dobu přežití v modelu rakoviny tlustého střeva. Wang a vědci poznamenali, že úspěchy s adoptivní léčbou T-buněk jsou často přičítány snížením regulačních T lymfocytů a že ATO může mít pozitivní účinky při vyčerpání těchto buněk.
Plicní metastázy z rakoviny jater
Vzhledem k úspěchu ATO v APL vědci věděli, zda ATO může mít podobný účinek v rakovině jater. Infuzí ATO bylo prokázáno, že inhibují růst nádorů v rakovině jater, podle zprávy Lu a kolegů.
Navíc se uvádí, že ATO je účinným lékem při léčbě plicních metastáz z rakoviny jater s příbuznou rakovinovou bolestí. Lu a kolegové poznamenali, že studie ukázaly, že ATO může inhibovat invazi a metastázy buněk rakoviny jater inhibicí proteinu nazývaného RhoC a že RhoC a jeho "bratrance-molekula", ezrin, mohou být zapojeny do protinádorové funkce ATO .
Proto se zaměřili na studium mechanismu inhibice metastatických buněk rakoviny jater ATO. Využili expresní vzorce ezrinu před a po ATO léčbě jako své pozorovací okno a zjistili, že léčba ATO může významně snížit expresi ezrinu v rakovině jater.
Multiformní glioblastom
Multiformní glioblastom nebo GBM je rychle rostoucí agresivní nádor mozku. To je typ rakoviny, která trvala život Teda Kennedyho a ten, který byl senátor John McCain diagnostikován do roku 2017.
Ukázalo se, že oxid arzenitý inhibuje růst širokého spektra pevných nádorů, včetně GBM, v klinicky bezpečné dávce (1-2 μM). Yoshimura a kolegové poznamenali, že nízká koncentrace (2 μM) oxidu arsenitého může indukovat diferenciaci GBM buněk a může také zvýšit účinek jiných protirakovinných terapií, pokud jsou používány v kombinaci v jejich studii o myších, a doufá, že to může představovat nové příležitosti pro budoucí GBM terapie.
Osteosarkom
Osteosarkom je běžná rakovina kostí a léčebné míry se v posledních 25 až 30 letech příliš nezměnily.
Proces nazvaný autofagie se týká lysosomů vašich buněk, které degradují a eliminují proteinové agregáty a poškozené organely - v podstatě vybírají odpadky, aby cytoplazma buněk byla čistá.
Autofagická modulace byla považována za potenciální terapeutickou strategii pro osteosarkom a předchozí studie ukázala, že ATO vykazuje významnou antikarcinogenní aktivitu.
Wu a kolegové nedávno ukázali, že ATO zvyšuje autofagní aktivitu v experimentálních lidských osteosarkomových buňkách (buněčná linie MG-63). Je zajímavé, že blokování autofagie (pomocí léků nebo genetického inženýrství) snížilo ATO-indukovanou buněčnou smrt, což naznačuje, že ATO způsobuje autofagickou buněčnou smrt v buňkách MG-63.
Wu a kolegové dospěli k závěru: "Společně tyto údaje ukazují, že ATO indukuje osteosarkomovou buněčnou smrt prostřednictvím indukce nadměrné autofagie, která je zprostředkována cestou ROS-TFEB. Tato studie poskytuje nový protinádorový mechanismus léčby ATO u osteosarkomu. "
Slovo z
Během posledních třiceti let APL přešla z vysoce smrtelné choroby na vysoce léčitelnou. Léčebné strategie s ATRA, chemoterapií a v poslední době s ATO se považují za pomocné v těchto pokrocích.
S těmito pokroky je stále ještě nějaké "nevyrovnané území". Dlouhodobá bezpečnost a účinnost ATO lze uvažovat zde, i když dlouhodobé údaje s ATO + ATRA, které byly dosud zaznamenány, byly příznivé. Další nevyrovnaná oblast by mohla být, která jsou preferovaná udržovací léčba v době ATRA / ATO.
> Zdroje:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G a kol. Dlouhodobý výsledek akutní promyelocytární leukémie léčené kyselinou all-trans-retinovou, oxid arsenitý a gemtuzumab. Krev . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Účinky oxidu arzenitého na expresi ezrin v hepatocelulárním karcinomu. Medicína (Baltimore). 2017 září; 96 (35): e7602.
> Wang H., Liu Y, Wang X, et al. Randomizovaná klinická kontrolní studie lokoregionální terapie kombinovaná s oxidem arzenitým pro léčbu hepatocelulárního karcinomu. Rakovina . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Synergický protinádorový účinek oxidu arzenitého kombinovaného s cytotoxickými T buňkami v modelu plicní metastázy v rakovině tlustého střeva. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109609-109618.