V listopadu 2017 FDA schválila biologickou Fasenra k léčbě eozinofilního astmatu
V listopadu 2017 schválil FDA novou biologickou látku pro přídatnou léčbu závažného astmatu sekundárního eozinofilního zánětu (tj. Eozinofilního astmatu) nazývaného benralizumab (Fasenra).
Podle NIH je biologickým činidlem látka, která je vyrobena z živého organismu nebo jeho produktů a používá se při prevenci, diagnostice nebo léčbě rakoviny a jiných nemocí.
Biologická činidla zahrnují protilátky, interleukiny a vakcíny. "Biologické činidlo může být také nazýváno buď biologickým činidlem, biologickým léčivem nebo biologickým činidlem.
Celosvětově přibližně 315 milionů lidí trpí astma. Z těchto lidí má pět až deset procent těžký astma a pokud je způsobilý, může mít prospěch z intervence s biologickým účinkem.
Jak přípravek Fasenra působí?
Abychom pochopili, jak Fasenra účinkuje, je důležité zkoumat vztah mezi eozinofily, typem bílých krvinek a astmatem. Eosinofily obvykle chrání před parazitárními červy. Při nevhodném aktivaci však mohou eosinofily poškodit tkáně a vést k astmatu. Produkce a funkce eozinofilů je ovlivněna cytokinem nazývaným interleukin-5 (IL-5).
Fasenra je monoklonální protilátka účinná proti IL-5 receptorům umístěným na eosinfilech. V článku z roku 2015, který je publikován v současném lékařském výzkumu a v názoru , Goldman a spoluautoři uvádějí následující: "Benralizumab [Fasenra] vyvolává přímou, rychlou a téměř úplnou depleci eosinofilů prostřednictvím zvýšené cytotoxicity zprostředkované buňkami, apoptotického procesu eliminace eosinofilů zahrnující přirozené zabíječské buňky. "V podstatě Fasenra zprostředkovává eliminaci eosinofilů.
Další monoklonální protilátky proti IL-5-mepolizumabu (Nucala) a reslizumabu (Cinqair) -indukují IL-5 a tak způsobují redukci eosinofilů pasivnějšími a nepřímými prostředky. Důležité je, že jak Fasenra, tak Nucala a Cinqair jsou přídavné terapie.
ZONDA Clinical Trial
Během fáze III studie ZONDA vědci společnosti AstraZeneca zhodnotili, zda podání přípravku Fasenra může snížit potřebu perorální glukokortikoidové terapie používanou k udržení kontroly astmatu u pacientů s perzistentní eozinofilií nebo zvýšením počtu eosinofilů v krvi.
Důležité je, že dlouhodobá léčba systémovými nebo perorálními glukokortikoidy má mnoho negativních vedlejších účinků, které ovlivňují muskuloskeletální, endokrinní, kardiovaskulární a centrální nervový systém. Lidé, kteří užívají perorální glukokortikoidy po dlouhou dobu, mají sníženou kvalitu života. Bohužel mezi 32 až 45 procenty lidí s těžkým astmatem, kteří už užívají vysoké dávky inhalačních glukokortikoidů a bronchodilatancií, závisí na časté (tj. Udržovací) perorální léčbě glukokortikoidem pro kontrolu jejich astmatu.
Ve studii ZONDA bylo zařazeno 369 pacientů a 220 z těchto pacientů bylo randomizováno do tří skupin. Během 28týdenní studie byla první experimentální skupina podávána subkutánní injekce přípravku Fasenra každé čtyři týdny, druhá experimentální skupina dostávala subkutánní injekce přípravku Fasenra každých osm týdnů a kontrolní skupina dostávala placebo injekce. Navíc vědci snížili perorální dávky glukokortikoidů užívaných všemi třemi skupinami na minimální úroveň potřebnou pro kontrolu astmatu. Výzkumníci také zhodnotili roční exacerbace astmatu, funkci plic, symptomy a bezpečnost.
Zde jsou výsledky klinického hodnocení:
- V obou skupinách léčených přípravkem Fasenra byly konečné mediánové dávky perorálního glukokortikoidu o 75 procent nižší než byly počáteční dávky.
- Ve skupině s placebem byla konečná mediánová perorální dávka glukokortikoidů o 25% nižší než u výchozí dávky.
- Účastníci, kteří užívali přípravek Fasenra, byli více než čtyřikrát častěji než u těch, kteří dostávali placebo, zaznamenali snížení perorální dávky glukokortikoidů.
- V experimentálním režimu s užíváním přípravku Fasenra každé čtyři týdny klesl meziroční výskyt exacerbací astmatu o 55 procent ve srovnání s kontrolní skupinou.
- V experimentálním režimu užívajícím Fasenru každých osm týdnů klesl meziroční výskyt exacerbací astmatu o 70 procent ve srovnání s kontrolní skupinou.
- Funkce plic, měřená pomocí nuceného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1), se u osob užívajících přípravek Fasenra ve srovnání s pacienty užívajících placebo významně nelišila.
- Padesát procent pacientů, kteří dostávali výchozí dávky prednisonu (tj. Perorální glukokortikoidy), které byly nižší nebo rovné 12,5 mg denně, byly schopny během užívání přípravku Fasenra úplně přerušit užívání perorálních glukokortikoidů.
- Opatření, která hodnotí kvalitu života spojenou s astmatem u osob užívajících přípravek Fasenra ve srovnání s těmi, kteří užívají placebo, byly smíšené. Některá opatření prokázala zlepšení symptomů astmatu a jiné nezaznamenaly žádnou změnu ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo.
- Frekvence nežádoucích účinků byly podobné u pacientů užívajících přípravek Fasenra a těch, kteří užívali placebo, což naznačuje, že přípravek Fasenra je pravděpodobně bezpečný.
Co tedy znamená exacerbace astmatu? Podle Nara a kolegů:
Exacerbace astmatu byla definována jako zhoršení astmatu, které vedlo k dočasnému zvýšení systémové dávky glukokortikoidů po dobu nejméně 3 dnů k léčbě příznaků, návštěvu pohotovosti v důsledku astmatu, která vedla k léčbě systémovým glukokortikoidem vedle pacientovy pravidelné léky na udržování léčby nebo ústavní hospitalizaci v důsledku astmatu.
Během studie ZONDA zaznamenalo 166 pacientů nebo 75% pacientů užívajících přípravek Fasenra alespoň jeden nežádoucí účinek. Zde je rozpis nepříznivých účinků pozorovaných během klinického hodnocení:
- Nasopharyngitida (17 procent)
- Zhoršující se astma (13 procent)
- Bronchitida (10 procent)
Je třeba poznamenat, že nazofaryngitida se týká zánětu nosu a horních dýchacích cest. Termín běžná nachlazení se týká nazofaryngitidy. Bronchitida se týká zánětu dolních cest dýchacích nebo bronchiálních dutin v plicích.
Celkem 28 pacientů (13%) zažilo to, co vědci považovali za "závažné" nežádoucí účinky - nejběžnější je zhoršující se astma. Pouze dva pacienti užívající přípravek Fasenra potřebovali léčbu přerušit. Tito dva pacienti skutečně zemřeli během studie, ale z příčin nesouvisejících s podáním přípravku Fasenra - jeden pacient zemřel na srdeční selhání a druhý zemřel na pneumonii. (Oba tito pacienti měli řadu dalších onemocnění nebo komorbidity.)
Vědci dospěli k závěru, že u lidí s těžkým eosinifilním astmatem může být udržovací dávka perorální glukokortikoidní terapie snížena u těch, kteří dostávali přípravek Fasenra každých osm týdnů. Důležité je, že ve studii ZONDA vědci zjistili, že roční výskyt exacerbací astmatu byl ve skutečnosti nižší u osob užívajících přípravek Fasenra každých osm týdnů ve srovnání s těmi, kteří užívali léky každé čtyři týdny.
Další klinické studie
Ve dvou dalších klinických studiích nazývaných SIROCCO a CALIMA zkoumali výzkumníci také účinnost přípravku Fasenra. V těchto studiích, které byly zveřejněny několik měsíců před výsledky studie ZONDA, vědci zjistili, že subkutánní injekce přípravku Fasenra každých čtyři až osm týdnů snižují exacerbace astmatu, zlepšují funkci plic (tj. Zvyšují hodnoty FEV1), zlepšují kontrolu symptomů a vyčerpaných krevních eozinofilů u pacientů s počtem vyšším než 300 buněk / mikroliter. Navíc výzkumníci zjistili, že ačkoli nebyly hodnoceny statistické testy, dávkování přípravku Fasenra každých osm týdnů se ukázalo být účinnější než podávání léku každé čtyři týdny. Důležité je, že podávání léku každých osm týdnů snížilo zátěž léčby pacienta.
Je zajímavé, že během studie ZONDA 20 procent pacientů užívajících přípravek Fasenra nezaznamenalo žádné snížení perorálních dávek glukokortikoidů, i když počet těchto eozinofilů u těchto pacientů byl podobný těm, kteří měli největší snížení jejich konečných perorálních dávek glukokortikoidů. Nair a kolegové se domnívají, že "možná přítomnost eozinofilie v krvi nemusí u některých pacientů identifikovat eosinofil jako klíčovou efektorovou buňku."
Během subanalýzy studií SIROCCO a CALIMA Goldman a vědci zkoumali, zda přípravek Fasenra může u pacientů snížit počet exacerbací astmatu bez ohledu na počet eozinofilů. Výzkumníci zjistili, že u lidí s nižšími počty eozinofilů - početů vyšších nebo rovných 150 buněk / mikroliter-Fasenra "se snižuje zátěž nemocí a nákladů na zdravotní péči pro tuto obtížně léčitelnou populaci s omezenými možnostmi léčby."
Podobně předchozí klinické studie prokázaly, že další dvě anti-IL-5 protilátky, které jsou v současné době na trhu, Nucala a Cinqair, jsou účinné u pacientů s nižším počtem eozinofilů v krvi (tj. Vyšší nebo rovnající se 150 buněk / mikrolitr) .
Typicky zlatý standard pro diagnózu eosinofilního astmatu zahrnuje vizualizaci zánětu v bronchiálních dýchacích cestách na základě vyšetření biopsie nebo indukovaného sputa. Tyto postupy jsou však obtížné provést a vyžadují zvláštní školení; a proto nejsou běžně zaměstnávány. Místo toho jsou klinici závislí na počtu eozinofilů v krvi, které, i když předpovídají závažnost astmatu, jsou nedokonalé. Navíc počet eozinofilů se velmi liší v závislosti na čase a je také citlivý na léčbu kortikosteroidy.
Podle Goldmana a spoluautorů:
Výsledky současných analýz podtrhují potenciální omezení definování pravděpodobných respondentů na léčbu eosinofilní deplece na základě počtu eozinofilů v krvi pouze [300 buněk / mikrolitr]. Je zapotřebí detailnější charakterizace eozinofilního fenotypu nad počtem eozinofilů v krvi, které využívá kombinace klinických charakteristik (např. Nosní polypóza) spolu s počtem eozinofilů v krvi. Počty eozinofilů v krvi by měly být měřeny v několika časových bodech s cílem řešit problémy s variabilitou, které by mohly způsobit vynechání diagnózy u pacientů s eozinofilním zánětem.
Fasenra vs. soutěž
V současné době není jasné, jak se Fasenra staví proti ostatním biologům, kteří se zaměřují na IL-5: Nucala a Cinqair. V článku nazvaném "Benralizumab pro léčbu astmatu" uvádí Saco a spoluautoři, že přípravek Fasenra pravděpodobně vyžaduje méně časté dávkování než Nucala a Cinqair. Vědci však také píší o srovnání těchto tří léků:
Některé zlepšení v skóre symptomů astmatu a kvalita života se vyskytují se všemi třemi biologickými, ale klinická významnost těchto zlepšení je méně jasná ... Dokud kvalitní randomizované kontrolované studie přímo srovnávají všechny tři, výběr mezi nimi pro léčbu eosinofilní astmatu zůstává obtížné.
AstraZeneca, která vyrábí Fasenru, plánuje cenu léku snížit, než Nucala a Cinqair, další doplněk biologů IL-5, kteří jsou v současné době na trhu. Přestože ceny léků se liší podle několika faktorů, podle některých odhadů stojí Nucala zhruba 32 500 dolarů ročně a Cinqair stojí přibližně stejně. Konečně, protože Fasenra může být podávána méně často než ostatní biologové, cena by také byla nižší.
> Zdroje:
> Goldman M et al. Souvislost mezi počtem eozinofilů v krvi a účinností benralizumabu u pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem: subanalýzy studií SIROCCO a CALIMA ve fázi III. Současný lékařský výzkum a stanovisko . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al. Perorální glukokortikoid-šetřící účinek benralizumabu při těžkém astmatu. New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV a spol. Benralizumab pro léčbu astmatu. Odborná recenze klinické farmakologie. Expertní recenze klinické imunologie . 2017, 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eosinofily a související poruchy. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill