Syndrom Li-Fraumeni nebo LFS je genetický stav, který předurčuje jednotlivce k různým druhům rakoviny. Lidé s VZP často rozvíjejí tyto onemocnění dříve než v typické populaci. Tam může být také větší riziko druhého nebo následného rakoviny v LFS.
Tento syndrom byl poprvé rozpoznán v několika rodinách, které vyvinuly širokou škálu různých typů rakoviny, zejména sarkomů, na počátku života.
Kromě toho se zdá, že členové rodiny pravděpodobně vyvíjejí vícečetné, nové a různé druhy rakoviny během celého života. Frederick Li a Joseph Fraumeni, Jr, byli lékaři, kteří o těchto zjištěních poprvé hlásili v roce 1969, a tak získal název LFS.
Proč vyšší riziko rakoviny?
Lidé s Li-Fraumeniovým syndromem mají vyšší riziko rakoviny, protože zdědili to, co je známo jako mutace zárodečné linie v důležitém genu nazvaném TP53.
Mutace zárodečné linie je genetická změna, která se vyskytla v zárodečné lince rodičů postiženého jedince - to znamená, že mutace se nejprve objevuje v buňkách vaječníků nebo varlat, které vedou k tvorbě vajíček a spermií. Mutace v těchto buňkách jsou jedinými druhy mutací, které mohou být předány přímo potomkům v době koncepce, kdy se vejce a spermie setkávají, aby vytvořily zygotu. Tak mutace zárodečných linií ovlivní každou buňku v těle nového potomstva; Na rozdíl od toho se somatické mutace objevují někde v jednotlivci v určitém okamžiku po početí nebo mnohem později a ovlivňují různé množství buněk v těle.
Klíčové zárodečné mutace v rodinách s LFS jsou ty, které ovlivňují funkci genu TP53. Ve světě výzkumu rakoviny je gen TP53 tak kritický, že je nazýván "strážcem genomu".
TP53 je nádorový supresorový gen - to je, že je to gen, který chrání buňku před jedním krokem na cestě k rakovině.
Když tento gen mutuje tak, že nefunguje tak, jak je zamýšleno, nebo tak, že jeho funkce je značně snížena, může buňka postupovat k rakovině, často v kombinaci s jinými genetickými změnami. Testování mutací zárodečných linií TP53 bylo poprvé vyvinuto v roce 1990, kdy byla potvrzena vazba mezi p53 a LFS. Od té doby bylo zjištěno téměř 250 mutací v celém genu TP53 .
Mutace v jiném genu, hCHK2, byla také spojena s LFS, nicméně její význam je nejasný. Geny hCHK2 je tumor supresorový gen, který je aktivován v reakci na poškození DNA. Pouze malý počet rodin nesou tuto mutaci a postižení mají podobný rozsah malignit jako mutace TP53.
Jak vysoké je riziko?
Bylo odhadnuto, že celkově má osoba s LFS 50% pravděpodobnost vývoje rakoviny ve věku 40 let a až 90% šanci ve věku 60 let. Pokud máte LFS, vaše individuální riziko závisí zčásti na ať jste muž nebo žena, přičemž ženy mají obecně vyšší riziko než muži.
Pokud se podíváte na celoživotní riziko rakoviny u mužů a žen s LFS ve věku 50 let, riziko vzniku rakoviny se rozpadne následovně: 93% u žen a 68% u mužů.
Pokud se rozvinou rakovina, ženy mají také tendenci rozvinout tuto rakovinu v raném věku: 29 let v průměru ve srovnání s 40 lety u mužů.
Vyšší riziko u žen je způsobeno především rakovinou prsu s časným nástupem, podle studie Mai a kolegů. Tito výzkumníci také zjistili, že mezi ženami, které pozitivně testovaly mutace TP53, byla rakovina prsu nejčastěji nejčastější malignitou. Výskyt kumulativního karcinomu prsu byl ve věku 60 let přibližně 85 procent. Ve stejné studii se riziko karcinomu prsu výrazně zvýšilo během 20 let žen, což potvrzuje, že screening rakoviny prsu začínající ve věku 20 let je dobrým postupem u žen s LFS.
Tato míra rizika pro mutace TP53 je srovnatelná s úrovní u žen s mutací zárodečných linií u BRCA1 a BRCA2 - tyto geny vzrostly na významu s populárním hlášením o genetickém testování mutací BRCA1 / 2 a preventivní mastektomie (celebrity jako Angelina Jolieová).
Jaké jsou jaterní onemocnění?
Jakákoli rakovina se může kdykoli vyvinout u kterékoli osoby. Nicméně, lidé s LFS jsou známí, že mají včas diagnostiku rakoviny a vysokou životnost rizika několika "jádrových" druhů rakoviny, včetně následujících:
- Osteosarkom - nejběžnější typ rakoviny, který začíná v kostech
- Sarkomy měkkých tkání - typ rakoviny, který se vyvíjí z určitých tkání, jako jsou tuk, svaly, nervy, vláknité tkáně, cévy nebo hluboké kožní tkáně
- Ranní onemocnění rakoviny prsu
- Brainové nádory
- Leukémie - rakovina krvetvorných buněk
- Nadledvinový karcinom - rakovina kůry nadledvin, která je vnější vrstvou nadledvin. Nadledvinové žlázy leží na ledvinách a hrají důležitou roli v různých hormonálních funkcích.
Ve studii Kleihues z roku 1997 byl nejčastěji identifikovaným sarkomem v LFS osteosarkom, což odpovídá 12,6% případů, následovalo mozkové nádory (12%) a sarkomy měkkých tkání (11,6%). Ze sarkomů měkkých tkání jsou nejčastěji identifikovány rhabdomyosarkomy (RMS). Mezi další méně časté sarkomy patří fibrosarkomy (které se již nepovažují za pravé entity), atypické fibroxantomy, leiomyosarkomy, orbitální liposarkomy, sarkomy vřetenových buněk a nediferencované pleomorfní sarkomy. Hematologické novotvary nebo rakoviny krve (jako je akutní lymfoblastická leukemie a Hodgkinův lymfom) a adrenokortikální karcinomy se vyskytovaly s frekvencí 4,2 a 3,6 procenta.
Vzhledem k tomu, že byly identifikovány více rodin s genetickými mutacemi typickými pro LFS, bylo zapleteno mnohem více rakovin.
Rakovinové spektrum LFS se rozšířilo tak, aby zahrnovalo melanom, plic, gastrointestinální trakt, štítné žlázy, vaječníky a další rakoviny.
Na základě tradičních hodnocení se riziko vzniku sarkomu měkkých tkání a rakoviny mozku jeví jako největší v dětství, přičemž riziko osteosarkomu může být nejvyšší během dospívání a riziko ženského karcinomu prsu se významně zvyšuje kolem věku 20 let a pokračuje ve starších dospělost. Tyto statistiky se však mohou měnit, neboť praktiky testování genů pro predispozici k rakovině se vyvíjejí.
Jak je definován Li-Fraumeni syndrom?
Existují různá kritéria a definice pro tento syndrom. Některé jsou více inkluzivní než jiné. Klasická LFS je nejvíce omezující definice, protože vyžaduje diagnózu sarkomu před věkem 45 let, zatímco následné definice, jako jsou kritéria Chompret, se pokoušely složit ve vývoji vědeckých poznatků o typech nádorů ao věkových kategoriích při diagnóze.
Klasické kritéria LFS:
- U 45 let jste diagnostikován sarkom (typ rakoviny, který zahrnuje buňky svalové / kostní / kloubní / tukové)
- Rodina prvního stupně (rodič, sourozenec nebo dítě) s jakýmikoliv rakovinou diagnostikovanou před věkem 45 let a
- Jiný příbuzný prvního nebo druhého stupně (zahrnuje tety, strýce a další) s jakýmikoliv rakovinou diagnostikovanou před věkem 45 let nebo s diagnózou sarkom v jakémkoli věku.
Kritéria Li-Fraumeni (LFL):
- Kritéria LFL uvádějí širší síť zahrnující jiné typy rakoviny a zahrnují některé příbuzné, kteří byli diagnostikováni po dosažení věku 45 let a existují dvě různé definice v použití:
- Definice břicha: diagnostikujete všechny dětské rakoviny nebo sarkom, nádor na mozku nebo adrenokortikální karcinom diagnostikovaný před dosažením věku 45 let a příbuzný první nebo druhý stupeň s typickým karcinomem Li-Fraumeni (sarkom, rakovinou prsu, nádorem na mozku, adrenokortikálními karcinom nebo leukémie) v jakémkoli věku a příbuzný prvního nebo druhého stupně s rakovinou před dosažením věku 60 let.
- Definice úhořů: Máte 2 příbuzné prvního nebo druhého stupně s malignitami souvisejícími s Li-Fraumeni (sarkom, rakovinou prsu, mozkovým nádorem, leukemií, adrenokortikálním nádorem, melanomem, rakovinou prostaty, rakovinou slinivky) v jakémkoli věku.
Kritéria Chompret:
- Máte nádor patřící do spektra nádoru Li-Fraumeni (sarkom měkkých tkání, osteosarkom, premenopauzální karcinom prsu, nádor na mozku, adrenokortikální karcinom, leukémii nebo bronchoalveolární karcinom plic) před dosažením věku 46 let a alespoň jedním prvním nebo druhým pacientem, relativní stupeň s nádorem Li-Fraumeni (s výjimkou rakoviny prsu, pokud máte rakovinu prsu) před dosažením věku 56 let nebo s několika nádory nebo
- Máte několik nádorů (s výjimkou několika nádorů prsu), z nichž 2 patří do spektra nádoru Li-Fraumeni a první z nich se objevuje před dosažením věku 46 let nebo
- Jste diagnostikován s karcinomem adrenokortik nebo s choroidálním plexem bez ohledu na rodinnou anamnézu.
Podle přehledu o LFS Schneiderem a kolegy má nejméně 70 procent klinicky diagnostikovaných jedinců (tj. S použitím výše uvedených definic) identifikovatelnou škodlivou mutaci zárodečné linie v nádorovém supresorovém genu TP53.
Léčba rakoviny
Pokud se u člověka s LFS vyvine rakovina, doporučuje se rutinní léčba rakoviny s výjimkou rakoviny prsu, u které se doporučuje mastektomie spíše než lumpektomie, aby se snížila rizika druhého karcinomu prsu a také aby se zabránilo radiační terapii.
U pacientů s LFS se doporučuje, aby se vyvarovali radiační terapie, kdykoli je to možné, aby se omezilo riziko sekundárních radiačně indukovaných malignit. Nicméně, jestliže je ozařování považováno za lékařsky nezbytné pro zlepšení šance na přežití z dané malignity, může být použito podle uvážení ošetřujícího lékaře a pacienta.
Screening a sledování
Stále rostla výzva odborníků k tomu, aby dospěli ke shodě, jak by se měly projevovat a péče o rodiny s FLS. Bohužel, zatímco se věda rychle vyvíjí, takový konsensus ještě neexistuje ve všech oblastech.
Frekvence škodlivých mutací TP53 u obecné populace není známa a skutečná frekvence FLS není známa. Odhady se pohybují mezi 1 až 5 000 a 1 z 20 000. Vzhledem k tomu, že více rodin se podrobí testování TP53, skutečná prevalence LFS může být jasnější.
Řešení rizika rakoviny prsu
Ve Spojených státech doporučuje národní směrnice o celosvětové rakovině (NCCN) doporučit každoroční MRI vyšetření prsu ve věku 20-29 let a roční MRI a mamografii od 30 do 75 let. V Austrálii doporučují národní směrnice, že by měla být nabídnuta bilaterální mastektomie, jinak by se doporučovalo roční vyšetření MRI z 20 až 50 let. Schon a kolegové doporučují, aby u žen bez rakoviny s mutací v genu TP53 byla zvažována možnost dvoustranné mastektomie snižující riziko nebo vyšetření prsu.
Doporučení NCCN
Na základě zjištění, že riziko rakoviny prsu se po druhé dekádě významně zvyšuje, doporučení zahrnují, že od 20. roku věku by měla být zvažována bilaterální mastektomie. Roční riziko rakoviny prsu vrcholí přibližně ve věku 40-45 let a pak klesá, takže bilaterální mastektomie je méně přínosné pro ženy starší 60 let.
- Povědomí o prsu, počínaje věkem 18 let, s periodickou, konzistentní mamografií.
- Klinická prsní vyšetření, každých 6-12 měsíců, počínaje věkem 20 let
- Věk 20-29 let, roční MRI screening s kontrastem
- Věk 30-75 let, roční screening MRI na prsou s kontrastem a mamografem s ohledem na Tomosyntézu
- Věk> 75 let, vedení by mělo být zvažováno individuálně.
- U žen s mutací TP53, kteří jsou léčeni na rakovinu prsu a kteří nemají bilaterální mastektomii, by screening s ročním vyšetřením prsu a mamografií na prsou měl pokračovat, jak je popsáno výše.
- Když se diskutuje o možnosti mastektomie snižující riziko, měla by být rada ohledně stupně ochrany, stupně věku specifického rizika rakoviny, možností rekonstrukce a konkurenčních rizik jiných typů rakoviny. V takových diskusích by měly být zahrnuty psychosociální, sociální a kvalitativní aspekty mastektomie snižující riziko.
Řešení jiného rizika rakoviny
Doporučení NCCN
- Komplexní fyzikální vyšetření zahrnující neurologické vyšetření s vysokým indexem podezření na vzácné rakoviny a druhé malignity u pacientů s nádorovým onemocněním každých 6-12 měsíců.
- Kolonoskopie a horní endoskopie každých 2-5 let od 25 let nebo 5 let před nejstarší známou rakovinou tlustého střeva v rodině (podle toho, co nastane dříve).
- Roční dermatologická vyšetření začíná na 18 let.
- Roční celotělová MRI
- Každoroční MRI mozku se může provádět jako součást MRI celého těla nebo jako samostatná zkouška.
Jiné formy screeningu a dohledu
Byla provedena pilotní studie pozitivních emisních tomografií (FDG-PET) / CT vyšetření u dospělých s LFS, která detekovala nádory u tří z 15 jedinců. Tyto PET-CT skenování, i když jsou vhodné pro zjištění určitých nádorů, také zvyšují expozici záření vždy, když jsou prováděny, a proto byla tato metoda skenování zastavena a přesunula se na celoobličejovou MRI u dospělých s TP53 škodlivými variantami.
Několik výzkumných skupin začalo používat intenzivní screeningový program včetně rychlého MRI celého těla, MRI mozku, ultrazvukové vyšetření břicha a laboratorních testů adrenální kortikální funkce. Tento druh sledovacího programu může zlepšit přežití lidí s LFS detekcí nádorů předtím, než dojde k nějakým příznakům, ale je zapotřebí více studií, které by ukázaly, že tento druh režimu funguje u dospělých a dětí s VZPS.
Jednotlivci s LFS byli požádáni o jejich postojích ke sledování rakoviny a většina z nich věří v hodnotu sledování k detekci nádorů v počáteční fázi. Ohlásili také pocit kontroly a bezpečnosti spojený s účastí na pravidelném programu dozoru
Testování dětí na mutace TP53
Děti a dospívající je možné testovat na puncovní mutace LFS, ale byly vzneseny obavy o možných rizicích, výhodách a omezeních tohoto postupu, včetně nedostatku prověřených strategií dohledu nebo prevence a obav o stigmatizaci a diskriminaci.
Bylo doporučeno, aby testování osob mladších 18 let pro patogenní varianty TP53 bylo prováděno v rámci programu, který poskytuje informace i poradenství před a po testování.
> Zdroje:
> Ballinger ML, Nejlepší A, Mai PL, et al. Základní sledování syndromu Li-Fraumeni pomocí zobrazování pomocí magnetické rezonance v celém těle: metaanalýza [zveřejněná online 3. srpna 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni syndrom. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon a Marc Tischkowitz. Klinické důsledky mutací zárodečné linie u karcinomu prsu: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Nejlepší AF, Peters JA, et al. Rizika prvního a následného karcinomu mezi mutacemi nosičů TP53 v kohortě NCI LFS. Rakovina . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Pokyny pro klinickou praxi NCCN v onkologii 1.2018 - 3. října 2017: Genetické / rodinné vysoce rizikové hodnocení: prsu a vaječníků. NCCN Pokyny klinické praxe: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G., Baert-Desurmont S, et al. 2009 verze kritérií Chompreta pro syndrom Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009, 27 (26): e108-9.